諾獎看好的免疫治療，業界大咖眾說紛紜：真的神麽？

2018年諾貝爾醫學和生理學獎授予美國免疫學家艾利森和日本免疫學家本庶佑教授，表彰他們發明的免疫哨卡理論為腫瘤治療帶來革命性進步。

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撥開「羊皮」抓住「狼」

放療、化療、手術被譽為對抗腫瘤的「三板斧」，是癌症治療的三大傳統方法。而免疫療法則是一顆冉冉升起的「新星」，作為第四種療法，給予癌症患者更多希望。

免疫療法如何發揮作用？事實上，每個人每天都產生大量的突變細胞，但大部分都被免疫系統清除。但癌細胞擅長「偽裝」，它們對免疫細胞說「別殺我」，成功「逃逸」後無限繁殖，破壞人體生理機能。北大清華生命科學聯合中心研究員陳曉偉在諾獎頒獎直播時有個形象的比喻：癌細胞是批著羊皮的狼，免疫療法主要是幫助撥開「羊皮」，重新喚起免疫系統來攻擊癌細胞。

此次諾獎頒發給美日兩位科學家是因為：艾利森率先提出了「免疫檢查點」的概念，並最早在小鼠實驗中證明CTLA-4抗體可以增強免疫抑製腫瘤的發生髮展。而本庶佑的貢獻是首次發現免疫檢查點PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其後續研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。

「免疫哨卡抑製劑是近30年來腫瘤藥物的最大突破。」中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心張曉實介紹，免疫哨卡抑製劑與化療藥物和靶向治療藥物的最大區別是長效性。基於免疫哨卡理論衍生出PD-1抗體、PD-L1抗體和CTLA-4等使20%晚期實體瘤患者長期生存，部分甚至被「治癒」。

免疫哨卡抑製劑也有不足之處：有效率低，平均有效率20%；起效慢，中位起效時間12周；毒性與療效如影隨形。

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CTLA-4和PD-1在國內「落地」

新葯研發要警惕跟風

美國杜克大學癌症生物學博士、癌症科普「網紅」李治中介紹，「據我所知，目前為止CTLA-4還沒有在國內被批準。」另有消息稱，關於CTLA-4國內正在進行三期臨床試驗。

「一個重要的原因是CTLA-4的療效其實並不是特別好，至少作為單葯來看是這樣的。所以當時上市以後也沒有引起轟動，直到PD-1出現以後才引起了大家的廣泛關注。」李治中坦言，「CTLA-4不受關注，除了看起來療效不怎地外，還有個原因就是副作用較強，很多患者受不了，這和PD-1有著本質的區別。當然，隨著時間的延長，現在發現被CTLA-4治療效果好的那一小部分人群，比如說黑色素瘤裡面百分之二十左右，能夠長期存活，這也是以前從來沒有出現過的突破。」

與CTLA-4相比，PD-1藥物的國內外研發都非常火熱。「作為藥物靶點，PD-1是效果非常好的靶點藥物。最近至少幾十年以來，可能是對於整個癌症治療領域最重要的一個靶點了。」李治中說。

但物極必反，目前國內PD-1研發「過火」也成為業界反思的問題之一。

「PD-1本身作為藥物來說是沒有任何問題，但是說PD-1藥物研發過火是真的，中國有幾十甚至上百個類似的藥物在開發。在美國，這是不可想像的，一般有幾個就不錯了，因為到後面再出現的話，是沒有什麼意義，一來可能無法上市，即便上市也不可能有什麼市場，因為市場都被前面的佔掉了。」李治中直言，「國內研發PD-1的重要問題是，很多企業開發的時候沒有自己的原創性。純粹只是跟風是被業界詬病的主要原因，並不是說PD-1藥物本身有什麼問題。」

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前途光明路線曲折

還有新方法值得期待

有資料記載，1992年PD-1的發現很長一段時間沒有得到太多重視。1999年當時還在Mayo的陳列平在Nature Medcine發表文章報導了B7家族的第三個成員B7-H1（就是日後名聲大振的PD-L1）。評論認為，這項研究找到了一個對免疫反應發揮負調節作用的蛋白，非常關鍵。從2003年到2007年陳列平連續發表多篇重要文章進一步表明PD1和PD-L1抗體封閉技術對腫瘤治療有非常好的效果，為日後將PD1-PD-L1抗體應用於腫瘤免疫治療奠定了非常重要的基礎，但這段時間陳列平仍舊將PD-L1稱為B7-H1。

「癌症是個免疫學問題，可以通過免疫治療比較徹底的解決，前途是光明的。不要低估了癌症的免疫抑製效應，敵人比我們想像的更強大，路線是曲折的。」清華大學醫學中心細胞治療研究所所長張明徽強調。

「免疫哨卡抑製劑動員患者體內的抗腫瘤應答機制來治療腫瘤，其療效自然受到患者內環境和腫瘤微環境的製約。如果說免疫哨卡抑製劑的療效是「聽天由命」，科學家們正在探索是否可能通過基因工程修飾的免疫細胞和非免疫細胞來「逆天改命」？中山大學附屬腫瘤醫院生物治療中心張曉實分析：通過模擬免疫殺傷過程，基因工程重組技術在體外將沒有抗腫瘤效應的淋巴細胞或非淋巴細胞改造成具有免疫殺傷效應的細胞。這種根據腫瘤特性「量身定製」的基因工程重組細胞的靶向性和細胞特性不受患者內環境和和腫瘤微環境影響，是免疫細胞中的「變形金剛」和「超級隊長」。如此一來，所有腫瘤患者都可能從免疫治療受益。

儘管基因工程重組細胞治療技術在實體瘤尚未取得突破性的進展，但目前多種基因工程重組細胞正在研究中，CAR-T是其中一種，類似的技術還有TCR-T（T細胞受體修飾的T淋巴細胞）、taNK（靶向活化的自然殺傷細胞）、aNK(活化的自然殺傷細胞)、haNK(高親和力自然殺傷細胞)和具有免疫細胞功能的非免疫細胞等。中國的CAR-T臨床研究緊隨美國，是世界上CAR-T臨床研究項目數量第二的國家。

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