Nature Medicine亮點丨微生物移植可以治癒腫瘤免疫治療引起的結腸炎

撰文丨王肖

責編丨迦漵

免疫治療為癌症治療帶來了新的曙光，提高了很多種類癌症患者的長期生存率。免疫治療諸如（CTLA-4，PD-1，PD-L1等）可以激活體內T細胞，從而有效地提高抗腫瘤的免疫反應，但是也會給一些患者帶來嚴重的免疫相關副作用【1】。其中最常見的一種副作用就是重度結腸炎。針對該副作用，常規治療是使用免疫抑製劑包括皮質類固醇激素(corticosteroids)和抗TNF-α治療，但是這些治療同樣也會帶來一定的副作用。這些副作用的發生容易導致癌症患者免疫治療中斷，從而給患者帶來不可估量的損失。因此臨床上亟需一種副作用很小的針對結腸炎的治療方式。最近一些研究獨闢蹊徑，利用移植糞便中的腸道微生物可以治療艱難梭菌引起的結腸炎和炎症性腸道疾病【2】。

為了進一步探索更好的結腸炎治療方案，來自美國德克薩斯州大學MD Anderson癌症研究中心的Yinghong Wang團隊從健康供者體內提取微生物群移植到兩名在免疫治療後患上結腸炎的癌症患者體內，在經過一段時間的觀察後，結腸炎癥狀有所緩解。相關研究結果於2018年11月12日以Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis【為題發表在Nature Medicine上【3】。

在發表本次研究結果之前，研究者發現：（1）免疫治療有無副作用人群中的腸道菌群是不一樣的；（2）將患者體內的腸道菌群移植到無菌小鼠身上可以改變小鼠腫瘤免疫治療的反應【4-6】；（3）其他研究組也表明針對免疫治療引起結腸炎患者體內特殊的腸道菌群可以減輕免疫治療帶來的毒副作用【7】。基於此結果，研究者首次探討利用微生物移植來治療腫瘤患者由於免疫治療而引起的結腸炎。

首先研究團隊選取了兩例因免疫治療而患結腸炎的腫瘤患者。一例50歲轉移性尿路上皮癌女性患者，在經過常規化療之後接受了兩周的CTLA4和PD-1治療，隨後被診斷患有2級腹瀉/結腸炎，繼而使用類固醇激素、抗TNF-α和integrin治療，然而結腸炎並無好轉；第二例是78歲攝護腺癌男性患者，在經過化療和激素治療後接受了ipilimumab治療，三個月後被診斷患有2級腹瀉/結腸炎，同樣進過固醇激素、抗TNF-α和integrin治療後，結腸炎癥狀依然存在。隨後研究團隊從健康供者體內提取糞便微生物並移植在這兩例患者體內。第一例患者在經過了糞便微生物移植之後的兩周，結腸炎癥狀完全消失；第二例患者經過了兩次移植後結腸炎也得到完全治療。

在移植之後，研究者進一步評估了兩例患者的腸道菌群的改變，發現來源於供者的微生物種群在患者體內都得到不同程度的附著和擴增。第一例患者在經過移植後，腸道內可以緩解免疫治療毒性的雙歧桿菌（Bifidobacterium）得到了擴增；第二例患者腸道內可以減少炎症反應的Bladutia和Bifidobacterium增加。

總的來說，這兩例病例為證明糞便微生物移植可以顯著和迅速地改善由於免疫治療而引起的結腸炎提供了新的證據。然而，由於僅僅只有兩例，因此具有一定的局限性還需要更多的隊列研究來評估這一方法。

論文通訊作者：Yinghong Wang

參考文獻

1 Michot, J. M. et al. Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade: a comprehensive review. European Journal of Cancer 54, 139-148 (2016).

2 Borody, T. J. & Khoruts, A. Fecal microbiota transplantation and emerging applications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 9, 88-96 (2012).

3 Wang Y. et al. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis. Nature Medicine. (2018).

4 Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 359, 97 (2018).

5 Matson, V. et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359, 104 (2018).

6 Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91 (2017).

7 Wang, F., Yin, Q., Chen, L. & Davis, M. M. Bifidobacterium can mitigate intestinal immunopathology in the context of CTLA-4 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A 115, 157-161 (2018).

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