2018 ASCO | 首診 IV 期乳腺癌，原發灶手術不能帶來生存獲益

2018 年 ASCO 第 54 屆年會於 6 月 1 日～5 日在芝加哥舉行，來自世界各地的 32000 多名腫瘤專家匯聚一堂。今年會議的主題為「傳遞發現，擴展精準醫學領域」。

與會期間，廣東省抗癌協會腫瘤轉移專業委員會，副主任委員（候任主任委員）, 中山大學孫逸仙紀念醫院院長助理、乳腺腫瘤內科主任、I 期臨床研究中心主任、腫瘤科副主任姚和瑞教授接受了丁香園的採訪，詳細介紹了首診 IV 期乳腺癌患者原發病灶局部外科處理後的總生存期結果、及轉移性乳腺癌一線化療後維持治療的獲益與風險相關結果。兩項研究結果也在今年的 ASCO 年會上以壁報形式展出。

首診 IV 期乳腺癌外科研究進展和爭論

首診 IV 期乳腺癌患者的原發灶手術是當前臨床的熱點問題。3%～10% 的乳腺癌患者在首診時即有遠處轉移，這類患者被傳統觀念認為是不可治癒的，治療以化療、內分泌治療以及靶向治療等全身治療為主；僅在原發腫瘤出現相應的癥狀時，如原發灶出血、潰爛的情況，為改善晚期乳腺癌患者的生活品質才推薦局部治療。各大國際指南缺乏對乳腺癌手術地位的相關明確推薦，患者原發灶是否應該切除，局部治療是否額外獲益，尚存在明顯爭議。

既往有基礎研究結果顯示手術切除乳腺癌原發灶會促進腫瘤的惡性進展；相反，大量回顧性研究卻顯示手術切除乳腺癌原發灶能改善患者的預後；前期基於回顧性研究的薈萃分析亦進一步證實，局部手術切除 IV 期乳腺癌原發灶能明顯延長患者的總生存期。然而，由於回顧性研究的患者基線資料存在明顯的選擇偏倚，其結論證據級別不夠充分，不足以決定和改變臨床實踐。

為進一步明確原發灶手術在首診 IV 乳腺癌患者中的價值，姚和瑞教授所在中心開展的綜合探索性研究（SYSBTC-001），首先進行華南地區真實世界的多中心研究，收集了中山大學孫逸仙紀念醫院、中山大學附屬腫瘤醫院及佛山市第一人民醫院的首診 IV 期乳腺癌患者病例資料，旨在比較首診 IV 乳腺癌患者接受原發灶手術與否的療效差異。通過傾向評分對原發灶手術組和非手術組的患者進行配對，Kaplan-Meier 曲線及對數秩檢驗對總生存期（OS）進行評估。進一步，該研究還分別對目前發表的前瞻性和回顧性研究進行薈萃分析。研究成果入選 2018 年 ASCO 年會的壁報展示（圖 1）。

圖 1. 原發灶手術在首診 IV 乳腺癌患者中的價值

研究中真實世界共納入了 353 名患者，其中 189 例（53.6%）進行了原發灶手術，164 例（46.4%）未手術，共配對出 202 名基線資料相仿的患者，中位隨訪時間為 22.1 個月。手術組患者和非手術組患者的 5 年生存率分別為 62.4% 和 60.3%，組間 OS 無統計學差異。分層分析發現，Ki67 ≥ 20% 的患者接受原發灶手術可帶來生存獲益（圖 2）。隨後，42 項回顧性研究共納入 130153 例患者進行 Meta 分析，發現相對於非手術患者，原發灶手術能帶來 OS 顯著獲益，但納入文獻品質較差，證據級別較低。與此相反，納入的 5 項高品質前瞻性研究，共 857 名患者納入分析，結果發現接受原發灶手術組與非手術組的 OS 無統計學差異。

綜上研究結果，該研究根據真實世界的研究數據、對回顧性研究和前瞻性研究的 Meta 分析結果認為對於首診 IV 乳腺癌患者，原發灶手術並不能為患者帶來生存獲益。未來研究需要進一步探討對於高選擇人群如 Ki67 ≥ 20% 的患者，接受原發灶手術可能會得到生存率的改善。

圖 2. 多中心數據手術和非手術組患者的 5 年生存率比較

（A：全組患者；B：Ki67 ≥ 20% 的患者）

儘早切除原發灶序貫系統治療可從手術治療中獲益

在 2017 年 ASCO 年會的「Breast Cancer—Local/Regional/Adjuvant」專場中，姚和瑞團隊展示了題目為「Locoregional surgery of the primary tumor in stage IV breast cancer patients」的一項高品質的 meta 分析，探索性亞組分析發現，相較於單純系統治療，原發灶手術序貫系統治療的治療模式可帶來顯著的生存獲益；然而，系統治療序貫原發灶手術與單純系統治療的兩組沒有生存的差異。說明手術時機的確會影響患者的預後，儘早切除原發灶序貫系統治療的治療模式可能會給 IV 期乳腺癌患者帶來生存獲益。

因此，目前報導的有關 IV 期乳腺癌原發灶手術的研究提示手術的價值不能採取「全」或「無」的觀點，應當選擇出能夠從原發灶手術治療中獲益的人群，如單發骨轉移、Ki67 ≥ 20% 的患者；同時確定手術的最佳時機，比如選用儘早切除原發灶序貫系統治療的治療模式。未來的 RCT 應當選擇更同質化的人群、採用更優的臨床設計以進一步探討原發灶手術治療在 IV 期乳腺癌患者的價值。

轉移性乳腺癌一線化療後維持治療的獲益與風險

晚期乳腺癌是不可治癒的，但對比其他實體瘤，乳腺癌獲得的生存期較長，晚期乳腺癌已經被作為「慢性病」來治療。但是化療毒性大，無限制地治療會嚴重影響患者的生活品質，所以才有維持治療的概念。姚和瑞教授指出，理想的維持治療需要符合三個特徵，第一是高效，第二是低毒，第三是方便。口服劑型的化療藥物和內分泌治療藥物就符合以上 3 個特徵。但目前沒有頭對頭的前瞻性的試驗數據證明化療維持好還是內分泌維持好。中心對「轉移性乳腺癌一線化療後維持治療的獲益與風險」進行探索，探討內容包括了維持化療、內分泌治療、及腫瘤免疫治療，研究成果入選 2018 年 ASCO 年會壁報展示（圖 3）。

圖 3. MBC 維持治療分析的壁報

該研究對比了轉移性乳腺癌一線治療後不同維持治療方案的獲益及風險，研究終點包括了 PFS、 OS 和不良反應事件。總共 3290 名患者納入研究，結果顯示，（1）相較於停葯觀察組，維持化療組雖然 1-2 級不良反應率較高，但能顯著延長轉移性乳腺癌患者的 PFS（HR 0.63，95%CI 0.54-0.73，P = 0.0007）和 OS（HR 0.87，95%CI 0.78-0.97，P = 0.016）。（2）免疫治療聯合化療作為維持治療，對比單純化療維持，在產生腫瘤免疫應答的患者中，能進一步延長 PFS（HR 0.57，95%CI 0.33-0.97，P = 0.04）和 OS（HR 0.71，95%CI 0.52-0.97，P = 0.029）。（3）化療維持與內分泌維持治療相比，對於激素受體陽性患者，其 PFS（HR 1.0，95%CI 0.70-1.50，P = 0.998）和 OS（HR 1.15，95%CI 0.59-2.22，P = 0.679）相仿，但內分泌維持組 1-2 級不良反應發生率較低。更進一步地，基於 1560 名患者的網路 Meta 分析結果顯示化療維持與內分泌維持治療相比，其 PFS 和 OS 相仿。以上結論得出，轉移性乳腺癌患者一線化療後進行化療維持治療對比停葯觀察，能顯著延長患者的 PFS 和 OS。而在激素受體陽性患者中，內分泌維持的療效並不劣於化療維持，且治療毒性更低，臨床上值得推薦。

此外，該研究在維持化療中進一步分析了 PFS 和 OS 的之間的率比，顯示在維持化療中 PFS 的治療效應尺度比 OS 高 18%。 PFS 和 OS 之間有明顯的加權線性回歸關係：R2 = 0.40 (95% CI [0.30, 0.54)。因此該研究進一步得出，研究結局指標 PFS 在維持化療療效評價中較 OS 更顯著，近期療效能很好地預測遠期生存獲益，PFS 可以推薦為臨床試驗中的優選終點。以上研究結果及華南地區多中心真實世界研究詳細結果後期將會進一步發表。

在臨床上如何甄別出適合做化療維持或內分泌維持的特定亞群，仍然是目前熱點爭議話題。對於 HR+/HER2-這一分子分型的乳腺癌，它是最常見和預後最好的類型。這一分子分型的患者，一線治療往往首選內分泌治療，但對於腫瘤突變負荷較大、存在內臟危象的這部分患者，通常會在一線選擇化療，甚至是聯合化療來迅速控制病情。

根據既往研究結果顯示既往輔助內分泌治療的敏感性、一線化療的獲益情況，還有 HR 受體表達的情況等，這些都有可能影響維持治療的療效。因此為了填補這一臨床問題的空白，中心正在開展一項前瞻性，頭對頭的 III 期 FAMILY 臨床研究（臨床研究註冊號 ChiCTR-IIR-17014036）比較卡培他濱和氟維司群作為維持治療的療效。同時，該研究也希望通過檢測受試者的相關驅動基因表達情況及標誌物來建立一個新型的臨床特徵來指導臨床維持化療或內分泌治療方案的選擇，進一步使患者能在治療中獲得更大的獲益，這將會是非常有臨床意義的研究。

結論

對於首診 IV 乳腺癌患者，原發灶手術並不能為患者帶來生存獲益。但一些特定患者群體，如單發骨轉移、Ki67 ≥ 20% 的患者，能夠從原發灶手術治療中獲益。選用儘早切除原發灶序貫系統治療的治療模式也可從手術治療中獲益。

轉移性乳腺癌患者一線化療後進行化療維持治療對比停葯觀察，能顯著延長患者的 PFS 和 OS。而在激素受體陽性患者中，內分泌維持的療效並不劣於化療維持，且治療毒性更低，臨床上值得推薦。

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文章來源：丁香智匯

編輯：汪小魚 | 題圖來源：Shutterstock