【專家論壇】初治轉移性乳腺癌原發灶的局部手術治療若乾問題思考

本文來源：中華醫學雜誌, 2019,99(32) : 2485-2488.

乳腺癌仍是目前危及女性健康的最常見惡性腫瘤，乳腺癌治療已逾百年歷史可謂進展無數，近10年來發病率明顯上升，患者越來越多，非但早期患者多晚期患者也在增多，關於Ⅳ期乳腺癌的臨床治療指南，國內也有了好幾個版本。大概5%~10%的乳腺癌患者初診時即為轉移性乳腺癌（Ⅳ期乳腺癌），近年來生存率有所提高，5年生存率約為20%，初治期乳腺癌的局部治療終成為熱點問題。現就初治轉移性乳腺癌原發灶的局部手術治療的若乾問題談如下看法。

1．精準診斷：

初治臨床Ⅳ期乳腺癌患者的精準診斷至關重要，特別是轉移灶的評估，從而儘可能為後期精準診療提供依據，且當轉移灶對生存影響大時，對原發灶的局部手術治療做減法，如轉移灶對生存影響小，原發灶的局部手術治療做加法。《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識（2018版）》建議在全身治療前完整評估腫瘤分期，包括病史、實驗室檢查、體格檢查、胸腹部影像學檢查、骨掃描，可必要時選擇正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）。美國國家綜合癌症網路（NCCN）公布的《NCCN乳腺癌臨床實踐指南（2019.V1）》亦建議對複發轉移病灶重新病理活檢並評估其分子亞型，指導臨床治療。目前臨床上乳腺癌原發灶與轉移灶分子病理類型不一致情況臨床上屢屢出現，轉移灶的再次病理活檢也漸入常規，《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範》（2017年版）建議應儘可能對轉移灶進行活檢，尤其是寡轉移灶，明確轉移病理並評估雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（HER2）狀態，轉移灶的治療依然要遵循規範中的分子亞型治療指南，且不受原發灶受體狀態的影響。轉移灶特別是重要臟器的多發或大範圍累及對患者生存影響至關重大，肝、肺及腦轉移是初治臨床Ⅳ期乳腺癌患者的獨立預後因素，腦轉移總生存率（OS）最差，骨轉移OS最好（均P<0.05），不同分子分型有不同的器官轉移親嗜性，三陰性乳腺癌、HR-/Her+乳腺癌較HR+/HER2型相比更易發生內臟轉移，HR-/Her+更易發生肝轉移，來自中國乳腺癌是否手術的數據不多，我們認為轉移灶情況在患者OS中起著非常重要的作用。但目前國內外對於多發臟器轉移的評估尚無臨床可用的具體規範或共識，目前臨床上僅局限在將原發灶評估參考應用於轉移灶，但適於原發性骨腫瘤的Enneking外科分期（G分級T部位M轉移）並不適於骨轉移灶的評估，對轉移灶手術治療的範圍目前也沒有大規模臨床實驗和共識，值得進一步商榷。

2．手術與否：

土耳其MF07-01三期臨床隨機對照前瞻性研究將臨床首診Ⅳ期的乳腺癌患者隨機分為兩組，一組患者先接受局部手術再聯合全身治療（LRT&ST），另一組患者僅接受全身治療（ST），兩組可評估病例274例（LRT&ST組138例，ST組136例），兩組患者3年OS差異無統計學意義（LRT&ST 60%與ST 51%，P=0.1），3年無病生存（DFS）（LRT&ST 46個月與ST 37個月，HR=0.66，95%CI 0.49~0.88，P=0.005與5年OS）與5年OS（LRT&ST 41.6%與ST 24.4%，P<0.05）比較差異有統計學意義。另一項美國多中心前瞻性研究TBCRC013入組了112例接受一線全身治療的初診Ⅳ期乳腺癌患者。全身治療有效患者的3年OS明顯好於全身治療無效患者（78%與24%，P<0.05），41%（39/94）全身治療有效組患者行局部手術治療，手術組與非手術組3年OS差異無統計學意義（手術組77%與非手術組76%，P>0.05）研究者認為在全身治療有效的情況下是否局部手術並不能進一步提高生存獲益。初治Ⅳ期乳腺癌是否局部手術治療？TBCRC013研究認為對於已有遠處轉移患者，全身多個病灶同時存在且對於綜合治療敏感的患者進行單一病灶的切除難以對預後產生影響；MF07-01則提示先外科減瘤可能對後續綜合治療產生積極作用，但全身治療對於術後體內殘存病灶也並不是100%有效的，對於先全身治療的患者評估全身治療的有效性，沒有考慮腫瘤負荷太大而出現全身治療療效不佳的可能。Morrogh等報導了MSKCC醫院1995—2005年2%（256/12 529）轉移性乳腺癌行乳腺局部手術治療，53%（136/256）患者中位隨訪33.9個月後仍存活，88%患者未出現局部複發。印度TATA記念醫院的NCT00192778研究入組了350例Ⅳ期初診乳腺癌患者，在接受6周期蒽環類解救化療且有效後，隨機分為局部治療組（手術和必要時輔助放療）與非局部治療組，中位隨訪23個月後發現病灶的局部處理能顯著增加Ⅳ期乳腺癌無進展生存時間，並不增加總生存，但此研究HER2陽性的患者只有2%接受靶向治療，且患者前期解救化療未提及紫杉類藥物。以上研究結果讓我們看到局部手術治療不會給患者帶來PFS的負面影響。

3．在什麼條件下實施手術：

一項源於SEER資料庫研究報導了1988—2011年間美國21 372例局部手術治療的Ⅳ期乳腺癌生存情況，合理選擇部分患者行原發灶切除手術有利於生存，對轉移灶有效控制的綜合治療也可以提高生存，患者轉移灶負擔不大時，原發灶的手術治療對於生存是有利的。另一項回顧性研究發現傾向性選擇年輕、腫瘤原發灶和轉移灶較小、低組織學分級、激素受體陽性且配合綜合治療患者行局部手術治療，可提高生存。Tan等對SEER資料庫2004—2008年經治的10 441例晚期乳腺癌患者生存數據進行分析，將患者分為原發灶與轉移灶均切除（R0組），僅原發灶切除組，僅轉移灶切除組，未手術組，該項研究入組年代較為久遠並未涉及HER2靶向治療等重要因素，還是帶來一些重要提示：即無論R0組切除還是僅原發灶切除均可顯著改善總生存，激素受體陽性患者更能從手術中獲益，對激素受體陰性患者行手術治療需謹慎。一項入組102例Ⅳ期乳腺癌回顧性研究發現選擇性偏倚的局部手術治療患者OS明顯好於非手術組（P=0.003），遠處寡轉移與生存呈正相關。源於10個研究中心共28 693例Ⅳ期乳腺癌的薈萃分析表明52.8%患者行局部手術治療，3年生存率高於未手術患者（40%與22%，95% CI 2.08~2.6，P<0.01），亞組分析發現手術組傾向於原發腫瘤不大、合併症少和轉移灶負荷小的患者（P<0.01），兩組患者在轉移累及器官、腫瘤分級或原發灶激素受體情況無明顯統計學差異，這項研究告訴我們合理選擇患者進行局部手術處理對於"活得更久"是有益的。另一項薈萃分析認為局部外科處理與綜合治療配合才能給Ⅳ期乳腺癌患者帶來受益。ABCSG 28/POSYTIVE前瞻隨機臨床試驗由於入組原因提前終止，研究認為手術組患者預後有更差的趨勢，且明顯降低了生活質量，但此項研究手術序貫綜合治療組較單純綜合治療組相比原發灶更大、淋巴結轉移更重。我們認為：對於不同臨床試驗結果解讀讓我們更加深刻認識初治臨床Ⅳ期乳腺癌"個體化精準治療"的重要性，經選擇的Ⅳ期乳腺癌能夠從手術切除中獲益，而非選擇人群則難以獲益。對於能從局部手術治療中獲益的人群，激素受體陽性、HER2陽性或擴增、原發灶較小、手術切緣陰性、僅有骨轉移、低腫瘤負荷、系統治療後局部控制好、無嚴重合併症等，對於術式的選擇，盡量達到手術切緣陰性和根治性切除，具體問題綜合分析，儘可能最大範圍切除病灶還要考慮手術帶來的損傷和術後併發症。

部分臨床Ⅳ期乳腺癌患者生存質量差，原發腫物T4b以上的病例此問題尤其突出，疼痛、腫物局部出現潰瘍、組織壞死、反覆破潰出血合併感染、體質虛弱等嚴重影響患者生存質量，這類患者的手術切除範圍和指征目前也無共識和指南可循，以往由於T4b期以上的患者局部病灶往往伴發有潰爛和出血，對其病灶進行根治性切除通常被稱為"馬桶式"的乳房切除，對於巨大腫瘤特別是破潰病例，可能累及胸壁各層、手術皮損面積大，局部皮膚覆蓋困難，如能達到R0切除可用大面積植皮修復覆蓋創面，如局部姑息手術不能達到R0切除或胸壁大面積缺損，植皮難以全部成活且術後放療耐受性差，目前常用背闊肌肌皮瓣，側胸皮瓣和下腹部腹直肌（TRAM）皮瓣等修復。修復重建外科技術的幫助下讓臨床Ⅳ期乳腺癌患者活得更好也並非不可能，一項義大利單中心回顧性研究入組了11位因出血和貧血需急診處理的潰瘍性局部晚期乳腺癌患者，對局部行姑息手術並用轉瓣或植皮的方法覆蓋創面重建，最長生存達9個月。對於局部壞死、潰瘍行手術+重建主要在於提高生存質量，但在這個過程中我們一定要在術前進行精確評估，腫瘤累及的組織層次和範圍是否可以進行完整切除，在修復重建階梯中選擇簡單有效的一種或幾種方法，同時還要考慮到患者及家屬要求及對於生存的期待值，以及手術併發症帶來的風險。

4．共識：

《中國晚期乳腺癌臨床診療專家共識（2018版）》認為多學科綜合治療是關鍵，推薦全身治療為初始治療，在全身治療的基礎上仍為不可手術，不推薦姑息乳房手術，除非手術可改善總體生活質量；目前證據均來自回顧性研究，存在選擇性偏倚，最終結果有待前瞻性臨床試驗進一步證實。

晚期轉移性乳腺癌是不可治癒的複雜疾病，對原發灶和轉移灶的多學科多視角的準確評估是基礎，轉移灶對生存影響大時，對原發灶的局部手術治療做減法，如轉移灶對生存影響小，原發灶的局部手術治療做加法。治療目標是減少腫瘤相關癥狀的維持系統治療，全身治療有效的前提下考慮局部治療；特殊情況下，優先考慮應急性局部治療；高度選擇性患者可能從手術中獲益；多學科協作十分重要，全程管理和個體化治療是重要原則。選擇性的Ⅳ期乳腺癌能夠從局部手術切除中獲益，非選擇人群則不能。