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本文，我們將通過回顧文獻對乾細胞在精神科疾病中的應用做一個簡單的闡述。
作者丨Cel G
來源丨成體乾細胞國家地方實驗室
抑鬱症又稱為抑鬱障礙，是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特徵的一種疾病。目前臨床上對抑鬱症的治療主要運用的是藥物治療和認知行為治療結合的方法。
儘管抗抑鬱藥物的研究一直在進行，但耐藥性和服藥依從性一直是困擾臨床醫生的兩大難題。
近年來隨著再生醫學的蓬勃發展，一些研究中討論了再生醫學在精神類疾病治療中的應用，本文中，我們將通過文獻回顧的方式，簡單介紹乾細胞在抑鬱症治療領域的應用。
什麼是乾細胞？
乾細胞（Stem Cell）是一類具有自我複製能力(self-renewing)的多潛能細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。
根據乾細胞來源的不同，可以分為臍帶血乾細胞、胎盤乾細胞、神經乾細胞等。
臍帶血乾細胞在難治性抑鬱中的應用
我們首先要介紹的這項研究，是由俄羅斯醫學科學院心理健康研究中心Morozova等研究者完成的，該研究於2015年發表在《Kletochnye Tekhnologii v Biologii i Meditsine》（生物學和醫學中的細胞技術雜誌）上，題為《臍帶血細胞在難治性抑鬱症患者中的作用》[1]根據澳大利亞昆士蘭大學的學者於2013年繪製的「抑鬱症世界地圖」顯示，日本與陽光充足、氣候溫暖的東南亞、南歐、澳大利亞同屬抑鬱症發病率較低的地區，而氣候寒冷、缺少陽光的俄羅斯等地區則屬於高發區。[2]
圖註：昆士蘭大學的學者於2013年繪製的「抑鬱症世界地圖」
這項試驗的研究對象為25 - 60歲的難治性抑鬱症女性患者，符合重度抑鬱症臨床標準的複發性抑鬱綜合征，且抗抑鬱藥物治療6個月後無反應。
研究對象分為兩組，治療組13人，對照組3人。治療組每隔一周輸注一次濃縮臍帶血細胞，共4次，單次細胞劑量是2.5 x 108，對照組則輸注經過相同處理和冷凍的外周血白細胞。兩組都同時接受標準的抗抑鬱藥物治療。
治療結果顯示，抑鬱症的情感減退雖然並沒有被完全逆轉和緩解，但患者病情有所改善，表現為出現樂觀態度，及更生動的面部表情。
治療組與對照組在HDRS-17評分上無顯著差異，研究結束時兩組抑鬱程度都有下降，伴隨情緒低落的好轉。
圖註： Beck抑鬱量表評分對比
從Beck抑鬱量表評分來看，臍帶血細胞的輸注有助於難治性抑鬱症的治療，雖然這一作用出現的較為緩慢。
治療組和對照組的初始評分相當，接近於重度抑鬱。而在細胞療法結束4周後，治療組的平均評分下降到14.71（接近中度抑鬱評分範圍的最低水準）。
3個月內，治療組評分略有反彈，但仍在中度抑鬱對應的範圍內。而在對照組中，Beck評分在6周時就回到了初始水準。
圖註：MCCB評分對比
在研究者看來，最重要的結果是治療組認知-情感亞量表的改善（圖1 治療組, p<0.001）。MATRICS共識認知成套測驗（MCCB評分）也印證了這一點。
圖註：MCCB評分對比
治療組和對照組的TNF、IL-1p、IL-2和IL-6的初始水準也在正常範圍內，無統計學差異。在治療第6周和第3個月，治療組細胞因子水準增加（除了IL-1B），具有統計學意義。這可以解釋為臍帶血細胞釋放了有效物質。
因此，研究者認為，臍帶血細胞對抑鬱狀態下的認知功能障礙有改善作用，有助於克服治療抵抗，且沒有不良反應。
對於作用機理，研究者分析可能是「臍帶血細胞釋放的神經營養因子發揮其旁分泌作用，通過代謝和心理刺激作用在臨床上表現出來，促進了患者對基礎精神藥物治療的陽性反應」。
這篇文獻報導只是一個初步研究，而且樣本量較少，不過卻是少有的人體臨床研究，給難治性抑鬱症的治療提供了一個新思路。
目前抑鬱症的發病機理尚未完全明確，最受關注的假說是「細胞因子假說」，或者叫「炎性免疫假說」。該假說認為機體的免疫系統在抑鬱症中具有重要作用，抑鬱症實質上是一種心理-神經-免疫紊亂性疾病。
以往研究證明，中樞炎性免疫與慢性應激所導致的抑鬱模型都有海馬炎性細胞因子升高，這表明炎性免疫是抑鬱症的關鍵因素。
傳統觀點認為，成年後的神經細胞不具有再生能力。但科學家逐漸發現，成年後大腦中新神經元仍不斷地自發地產生於至少兩個腦區：海馬的顆粒下層區域和室管膜下層區域。近年來研究發現炎性免疫對大腦，特別是海馬的神經發生有抑製作用。[3]
圖源：視覺中國
眾所周知，乾細胞在炎症及免疫調節中有重要作用。
臍帶血乾細胞、臍帶間充質乾細胞等細胞在免疫系統疾病中的應用也與此有關。在許多組織中，乾細胞與免疫系統都可以通過化學物質進行「對話」，以有效應對不斷變化的外部環境。
在前面俄羅斯的這項研究中，對照組仍然有降低Beck評分的作用，甚至在早期要快於治療組。這也並不奇怪，對照組使用的是」外周血白細胞「，其中的免疫細胞一樣可以通過旁分泌效應發揮作用。而臍帶血細胞組起效時間晚，但作用時間長，可能是因為臍帶血中有乾細胞。
乾細胞應用於精神疾病治療前景可期
另一方面，一些研究者也在嘗試使用特定乾細胞對抑鬱症進行精準治療，而這類研究還處在臨床前階段。
Wataru Ukai等人研究發現，通過聯合使用抗抑鬱藥物和靜脈注射胚胎大鼠腦源性神經乾細胞，並加入去端肽膠原來減少免疫排斥、增強給葯細胞向大腦的有效遷移，模型大鼠的抑鬱行為在某些方面發生了逆轉。[4]Chaya Brodie等人的研究結果表明，新的星形膠質細胞間充質乾細胞治療可能會通過改變海馬內神經營養和谷氨酸傳遞，最終改善模型大鼠的抑鬱樣行為。[5]Cesar Borlongan等人的研究表明，與傳統的間充質乾細胞移植相比，經封裝的間充質乾細胞在體內治療難治性抑鬱症模型中具有更好的療效。[6]多能乾細胞（iPSC）技術為精神障礙建模提供了一個新的平台，並為藥物開發和個性化精準醫療提供了獲取患者特異性細胞的途徑。[7]2016年，有兩個研究小組分別獨立開發了直接通過人成纖維細胞轉分化產生5-羥色胺能神經元的方法。通過製造患者自己的5-羥色胺能神經元，可用於篩選更有效的治療方法，並有助於闡明現有藥物的作用機制。這種技術還可能會幫助發現新的藥物靶點，以及對抑鬱症分子生物學產生新見解。[7]此外，GABA能神經元的失調、腦源性神經營養因子（BDNF）的缺陷也與抑鬱有關。GABA能細胞療法已應用於動物模型，未來也可能會出現誘導BDNF表達的iPSC衍生細胞療法。
隨著乾細胞基礎與臨床研究的不斷推進，抑鬱症等精神類疾病的細胞療法大門正漸漸打開。針對耐葯患者和依從性差的抑鬱症患者，細胞治療或許可以帶來新的希望。
參考資料
1. Efficiency of Umbilical Cord Blood Cells in Patients with Treatment-Resistant Depressions. Smulevich AB, Dubnitskaya EB, Voronova EI, Morozova YV, Radaev SM.Bull Exp Biol Med. 2016 Feb;160(4):583-8.
2. 科學家繪製抑鬱症世界地圖 日本是最快樂的, 中國網
3. 炎性免疫致抑鬱症的新機制和治療新途徑,中國科學院心理健康重點實驗室 林文娟研究組,2017
4. Stem cell therapy: a new approach to the treatment of refractory depression, Yoshiyasu Kigawa, Eri Hashimoto, Wataru Ukai,etc, J Neural Transm. 2014; 121(10): 1221–1232.
5. Therapeutic Effect of Astroglia-like Mesenchymal Stem Cells Expressing Glutamate Transporter in a Genetic Rat Model of Depression, Chaya Brodie, Gal Yadid, etc, Theranostics. 2017; 7(10): 2690–2703.
6. Encapsulated stem cells ameliorate depressive-like behavior via growth factor secretion, Kyohei Kin, Takao Yasuhara, etc, Brain Circ. 2018 Jul-Sep; 4(3): 128–132.
7. Pluripotent stem cells in neuropsychiatric disorders, M A Soliman, F Aboharb, N Zeltner, L Studer, Mol Psychiatry. 2017 Sep; 22(9): 1241–1249.
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