慢性腎臟病患者的腦卒中一級預防：窘境與共識

醫脈通編輯整理，未經授權請勿轉載。

本文基於最新的證據和當前共識，綜述了預防慢性腎臟病（CKD）患者首次腦卒中發作的具體方法和相關事項，並重點討論了在CKD患者中常見且臨床醫生極為關注的多個特定卒中危險因素，例如，心房顫動（AF）、頸動脈粥樣硬化和頑固性高血壓（RH）等。

前言

慢性腎臟病（CKD）已被美國心臟協會認定為卒中的獨立危險因素。在全球範圍內，CKD（尤其是終末期腎病，ESRD）患者的卒中發病率的確顯著高於一般人群（其每1000人年的發病率分別為14.9-49和0.41-2.38）；而與此同時，卒中也可以導致腎臟損害。

相關數據顯示，「腦-腎」疾病之間存在著相似的雙向相關性：3期以上的CKD，可使患者的卒中險增加43%；而在一般人群中，卒中後腎功能障礙的發生率也高達40%。

儘管CKD和卒中之間關係密切，但由於缺少相關的證據和指南建議，CKD患者該怎樣進行腦卒中的一級預防，仍然是臨床醫生需要經常面對的重大挑戰。其中，CKD患者該如何使用抗凝劑或抗血小板葯進行腦卒中一級預防；合併頸動脈窄的CKD，該選用藥物還是介入治療；以及不同藥物和手術方法之間該如何選擇等，都是許多醫生難以迴避的棘手問題。（圖1）

圖1 慢性腎臟病患者腦卒中一級預防管理的臨床窘境。

CEA=頸動脈內膜剝脫術；CAS=頸動脈血管成形術+支架成形術；PTRA=經皮腎動脈腔內成形術；RH=頑固性高血壓

CKD患者缺血性卒中的主要危險因素及其一級預防

AF：心源性腦卒中的主因

CKD合併AF者，約佔所有腎臟病患者的1/4。由於其發生腦卒中和出血的風險都較高，所以，口服抗凝劑的使用必須仔細權衡、足夠謹慎。（表1）

非ESRD患者

根據2016年歐洲心臟病學會（ESC）的AF治療指南，抗凝對於估計腎小球濾過率（eGFR）≥15mL/min/1.73m2的患者是安全的。

這類CKD患者使用維生素K拮抗劑（VKA）並無特別限制。使用VKA（即華法林）治療AF的經典方法顯著降低了非ESRD患者的卒中風險，且對大出血風險無顯著影響。

VKA的腎臟清除率只有10%-15%；但肌酐清除率＜30mL/min，已被證明是華法林相關出血風險的獨立預測因子。因此，對於晚期腎損害患者，需仔細滴定其劑量。2017年的一項研究也表明，使用華法林治療的嚴重非ESRD患者具有不穩定的國際標準化比率（INR）、處於有效治療範圍的時間顯著降低，且有更高的不良事件風險。

與華法林相比較，新型非VKA類口服抗凝劑（NOAC）的使用，與輕、中度腎損害患者較低的腦卒中和大出血風險相關。但這類藥物的腎清除率並不恆定（表1），所以，必須進行適當的劑量調整。

由於缺乏證據，2016版ESC指南不支持CKD 4-5期的患者使用NOAC，但根據相關的葯代動力學研究，歐洲藥品管理局（EMA）及美國食品和藥物管理局（FDA）已將其適應證擴展到CKD 4期患者(表1)。

ESRD患者

在缺少透析合併AF患者卒中預防相關隨機對照試驗（RCT）的情況下，ESRD患者是否使用口服抗凝劑，應根據具體情況做出個性化決定。2017年出版的美國腎臟基金會-腎臟疾病結果質量倡議（NKF-KDQI）爭議報告，首次基於現有的觀察性研究結果，評估了成人CKD-5期合併AF患者使用華法林的卒中和出血風險。根據KDOQI透析患者CVD臨床實踐指南：由於出血風險增加，ESRD患者使用華法林必須進行嚴格監測。

據報告，華法林可使ESRD患者的大出血風險增加30%，且對腦卒中危險沒有任何影響。

由於缺乏足夠數據，ESC和EMA不支持在ESRD患者中使用NOAC（表1）；再加上目前還沒有針對重度CKD使用NOAC的RCT，所以，華法林仍然是ESRD患者口服抗凝的唯一選擇。但FDA根據葯代動力學和藥效學研究，已經增加了阿呱沙班和低劑量利伐沙班用於透析患者的適應證（表1）。

動脈粥樣硬化血栓形成性卒中：頸動脈狹窄（CS）

CKD患者常常有嚴重的頸動脈粥樣硬化，而且因為其斑塊內膠原蛋白較少、鈣化較多，所以，更容易出現不穩定或破裂。這也解釋了這些患者的遠端腦血管事件發生率，何以會高出非CKD患者3倍的原因。

目前還沒有針對CKD患者CS藥物治療的專門指南。AHA/ASA指南允許在患者eGFR＜45mL/min/1.73m2時，使用阿司匹林來預防其首次卒中，但該方法不適用於CKD 4-5期患者；而與此同時，2012版KDIGO指南建議：對於CKD患者，阿司匹林僅限用於那些「有發生動脈粥樣硬化事件風險」， 且無出血風險增加患者的二級預防（表2）。有研究顯示，抗血小板藥物可使CKD患者的嚴重出血和輕微出血風險，分別增加33%和49%，且不能顯著降低其腦卒中、全因和心血管死亡的風險。

氯吡格雷通常不是阿司匹林可行的替代品：可能是因為存在氯吡格雷抵抗，其在降低CKD患者腦卒中風險方面的效果並不優於安慰劑。

歐洲指南（ESC）沒有關注人們在CKD患者選用CEA和CAS方面的困惑；北美血管外科協會的指南則指出，對於「無癥狀的心臟或腎功能不全患者，最好的治療可能是優選CAS和CEA，而對於存在中、重度CS且有癥狀的高危患者，CEA或CAS也可考慮。

評估CKD患者CEA或CAS使用的臨床試驗不多，但回顧性研究表明，腎功能惡化通常與CKD患者CEA或CAS術後的心肌梗死、腦卒中和死亡風險增加相關，而且透析患者的這類風險最高。其中，與非CKD患者相比較，CKD患者CEA術後30天的上述風險分別為9%和2.6%；CAS患者術後6個月時發生上述風險的危險比為2.97。

儘管如此，Klarin等最近報告，在接受CEA或CAS後30天時，包括各期CKD在內患者的總體卒中和死亡率符合相關指南小於3%的標準。此外， CKD 3期合併有癥狀高度CS（70-99%）的患者顯示出更大的CEA獲益。與藥物治療相比較，其可使患者的相對卒中風險減少82%。

與CEA相比較，CAS需要使用碘造影劑，而且與中、重度CKD患者更高的嚴重不良心、腦血管事件率及2倍高的30天死亡率相關。因此，CAS隻適合那些接受CEA時存在較高風險的有癥狀患者，尤其是那些存在嚴重心臟損害者（表2）。

醫脈通摘譯自：Primary Prevention of Stroke in Chronic Kidney Disease Patients: A Scientific Update. Cerebrovascular diseases (Basel, Switzerland) . 2018 ; 45 (1-2): 33-41.