科學家發現了羥色胺的形態為開發治療成癮的藥物開闢了新的途徑

利用冷凍電子顯微鏡，OHSU研究人員揭示了5-羥色胺轉運體的三種主要形態-大腦中一種與焦慮和抑鬱相關的蛋白質。在這張圖片中，一種5-羥色胺轉運體與伊博加因(石灰球)結合在一起，被發現具有向外開放、封閉和向內開放的形狀。

科學家利用非洲原產灌木中的一種化合物，揭示了5-羥色胺轉運體的三種主要形態，這是大腦中一種與焦慮和抑鬱有關的蛋白質。

利用冷凍電子顯微鏡，科學家們研究了與伊博加因結合的蛋白質，這是一種生物鹼，能改變大腦的功能，並在灌木中自然發生。研究人員利用伊博加因揭示了5-羥色胺轉運體的結構，包括向外開放、封閉和向內開放的形狀。

這個發現今天發表在雜誌上。自然.

「這意味著我們可以針對不同狀態的轉運體來調整其活動，」資深作者埃裡克·古奧(Eric Gouaux)說。他是俄勒岡州波特蘭OHSU Vollum研究所的資深科學家，也是霍華德·休斯醫學研究所(Howard Hughes Medical Institute)的研究員。「它開闢了一個新的思路，你可能會想出新的分子來與轉運體結合。」

在描述這種蛋白質如何與伊博加因起作用的機制時，合作作者說，他們預計這一發現可能會打開一扇門，使人們可以在沒有依波加因的致幻性和其他危險特性的情況下，研製出停止成癮的藥物。

OHSU Vollum研究所研究員喬納森·科爾曼(JonathanColeman)說：「我們確實需要開發出具有這些抗成癮特性的分子。」

2016年，古奧領導了一個團隊，首次揭示了5-羥色胺轉運體的結構，這提供了關於抗抑鬱葯西酞普蘭和帕羅西汀這兩種處方最廣泛的選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs)如何與5-羥色胺轉運相互作用並抑製其轉運的新見解。

5-羥色胺幾乎影響人類的所有行為，調節中樞神經系統的活動和整個身體的過程，從心血管功能到消化、體溫、內分泌和生殖。5-羥色胺轉運體作為5-羥色胺的分子泵，在神經元信號傳遞後回收神經遞質。5-羥色胺形成神經過程，包括睡眠、情緒、認知、疼痛、飢餓和攻擊性。

這項新的研究通過展示運輸機的主要構象或形狀，擴展了這一開創性的工作。美國國立衛生研究院(NationalInstituteofHealth)的國家藥物濫用研究所(NationalInstituteofNationalInstituteofHealth)向研究人員提供了依波加因，這是一種受美國法律嚴格

「大多數抗抑鬱藥物都與外向的構象結合，而我們的研究表明依博加因可以與內向結合，」共同作者楊東雪博士說，他是古奧實驗室的一名研究員。

「它提供了更多的途徑來設計具有抗成癮特性的小分子，」科爾曼補充道。

冷凍-EM使科學家能夠在近原子的細節上可視化分子，但是以前的工作集中在相對較大的蛋白質上。這是最微小的分子之一，可以通過冷電鏡清晰地揭示出來。

「這是生物醫學科學的巨大發展，」古奧說。「五年前，人們會說這是不可能的。」

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