腸道微生物與肥胖和代謝性疾病相關性的研究進展

在過去十年中，大量的基因組研究報導了我們體內的腸道微生物群組成與代謝紊亂之間的關聯。然而，腸道微生物群與諸如肥胖症或2型糖尿病等代謝性疾病之間的因果關係尚未得到證實。此外，腸道微生物及其代謝物與代謝紊亂相互作用的機制尚未完全闡明。

由比利時布魯塞爾魯汶天主教大學代謝與營養研究小組撰寫的一篇新的綜述，討論了肥胖和代謝紊亂中腸道微生物與宿主細胞之間竄擾的關鍵機制。

Cani博士就該工作的重要性提出了一些看法。

科學界仍然不知道腸道菌群如何驅動肥胖。代謝紊亂與腸道微生物的組成和功能多樣性之間有什麼共性？

影響肥胖和相關代謝紊亂發展的因素有多種。這顯然是一個複雜的過程，但如今我們相信至少與腸道微生物群的組成和體力活動二者都存在強相關性。有關腸道微生物在肥胖相關疾病中的作用]的關鍵問題仍然是一個存在爭議的問題。首先，是否改變我們的食物選擇、最終改變我們攝取的營養素會影響微生物的組成及其產生的代謝產物？其次，是否我們當中的一些人會因為微生物群「多樣性」減少和「缺少」某些特定的細菌或代謝功能而更容易發生代謝紊亂？

回答這些問題並不容易，但無論是用何種模式，許多生物製劑（如激素、肽和神經遞質）的產生都受到微生物代謝物的影響。它們可能有助於解釋我們的微生物群對食慾/食物攝入、葡萄糖/脂質代謝和其它許多事情的影響。如本綜述和其它綜述所描述的，已有研究發現神經和內分泌途徑受我們體內腸道微生物的產物的影響。因此，通過選用關鍵營養素來靶向內源性生成可能是一種選擇，如益生元增加GLP-1/PYY生成。使用天然分子也是可能的，目前正在研究中。

在肥胖和代謝紊亂的背景下，腸道微生物群與宿主細胞的相互作用涉及什麼機制？

在我們的綜述中，我們總結了微生物代謝物可能影響宿主代謝的不同途徑以及涉及這種複雜機制的非常多種不同類型的化合物（如肽、膽汁酸、小分子）。我們討論不同的代謝物及其影響宿主代謝的各種不同機制。

你認為未來與腸道相關的生物標誌物將有助於檢測臨床中的代謝狀況嗎？

儘管所有推測可用的微生物或代謝物生物標記物已經可以獲取運用，但要證明它們比當今醫院中所使用的那些得到驗證的指標（如一些血液參數）更可靠可能相當困難。這裡提出一個挑釁性的問題：我們是否真的需要分析我們的微生物群或一些微生物，以用來鑒定幾十年來血糖和血胰島素被放心用於診斷2型糖尿病的風險？可能不會！

另一方面，將來用於臨床檢測的概率可能遠遠超出我們目前的知識和期望。我們是在用我們當前的醫學觀點和當前可用的工具來看待事物；因此，我們可能會低估出現的機會。一個在不久的將來將成為現實的例子（尚未用於代謝狀況）是非常早期的癌症（如肝癌）的檢測，而癌症目前唯一可行的檢測方法是侵入性的（如活檢）。

最後，預測診斷、或對選擇（如膳食療法）的反應、或鑒定是由高度特異性的腸道細菌衍生的疾病（如可能被天然植物產品[如3,3-二甲基-1-丁醇，DMB]抵消的心血管風險因素[如三甲胺-N-氧化物，TMAO]）僅僅說明我們已經達到臨床相關的邊緣，然而在成為全科醫生和醫務人員的醫療常規工具之前，還有很長的路要走。

在研究腸-胃軸在我們新陳代謝中的作用時，應該考慮哪些代謝物、神經遞質和特定途徑？

並沒有哪一條路徑比其它路徑更重要，可以用來解釋所有的行為變化。最重要的一點是——在哪裡、在何時、以及如何測量它們。除了所有這些重要問題之外，我們還必須考慮到腸內產生的大多數因素通過激活特定受體和/或刺激腸神經元（如我們的綜述和其它許多論文中所討論的）在局部起作用。因此，我們可能完全忽視了它們的相關性。最後，由我們的微生物群產生的許多代謝產物與我們人類自身的細胞產生的代謝產物相同或在化學結構上非常相似，如GABA、5-羥色胺、內源性大麻素和許多其它物質。因此，問題是如何區分它們？這並不容易，但它是可能的。

如何通過研究微生物和代謝疾病發生之間的聯繫來幫助我們開發下一代方法來預防或治療肥胖和其它相關代謝紊亂？

腸道中可能有一些最重要的關鍵菌種或關鍵代謝產物，以及有一些特定的飲食乾預，可能對一個人是很好的，但對另一個人是卻是中性的。因此，在嘗試回答這些問題之前，我們需要仔細檢查所有可能的參數（如菌種、代謝物、微生物之間的竄擾、宿主對代謝物/飲食的反應和其它許多因素）。不太可能有萬能的解決方案或像「魔術彈」。但是，將來我們可能會有其它工具來支持和改進當前的醫療方法。

關於下一代有益的微生物，我可以分享的最簡單的例子是我自己10年的Akkermansia muciniphila（簡稱Akk菌，艾克曼菌）經驗。我們團隊和其他一些專家的研究已經表明，這種細菌的存在與肥胖和代謝紊亂呈負相關。我們與Willem de Vos教授合作的研究表明，在飲食誘導的肥胖嚙齒動物中，細菌的施用改善了腸屏障功能、降低了體重、減少了脂肪質量增加和脂肪變性，並且降低了胰島素抵抗和血漿膽固醇。接著我們發現巴氏滅菌的細菌比活細菌更有效，我們分離出一些活性化合物。自從做了這些研究，已經在一小部分存在代謝綜合征的志願者中給予口服Akk菌，而且根據一些未發表的數據，它似乎是安全的。

當然，如果不根治病因，而僅僅添加缺乏的細菌，我們無法治癒或預防代謝性疾病。我堅信適當的飲食乾預聯合體力活動仍然是最好的治療方法，如果我們能夠促進新陳代謝又增強受試者的動力，那就是向前邁出的一大步！

參考文獻：

Rastelli M, Knauf C, Cani PD. Gut microbes and health: a focuson the mechanisms linking microbes, obesity, and related disorders. Obesity(Silver Spring). 2018; 26(5):792-800. doi: 10.1002/oby22175.