Cell丨細菌咪唑丙酸鹽：連接腸道菌群與2型糖尿病的橋樑

撰文丨桃子

責編丨迦漵

越來越多的研究表明，腸道微生物群構成和功能的改變與肥胖、糖尿病和心血管疾病有著密切關聯，而不同個體對某種飲食產生各異的代謝反應，微生物群的差異也是其中的原因之一【1】。一方面，微生物代謝產物能改善新陳代謝，例如膳食纖維經過細菌發酵產生的代謝物短鏈脂肪酸，不僅參與能量代謝，還參與改善肥胖、糖尿病和結腸炎等疾病【2】；另一方面，某些微生物代謝產物也參與疾病的發生發展，例如最近的研究鑒定到三甲胺N-氧化物是一種微生物依賴的代謝物，它在小鼠模型中它參與動脈硬化症的發生，在人體上它也與心血管疾病相關【3】；另外，支鏈氨基酸、谷氨酸鹽以及氨基酸來源的尿毒症毒素也被認為是潛在的有害的受微生物調控的代謝物【4】。

早在1972年就有研究發現，腸道疾病患者分泌更多的咪唑丙酸鹽（Imidazole propionate）【5】，這一發現吸引人們關注這個化合物與疾病的關係。最近，發表在Cell上的一篇題為Microbially Produced Imidazole Propionate Impairs Insulin Signaling through mTORC1論文【6】指出，咪唑丙酸鹽是一種氨基酸來源的細菌代謝產物，它可能參與著2型糖尿病的發病。

腸道中的細菌代謝產物能通過肝門靜脈到達肝臟，進而進入全身循環。來自瑞典的科學家對比了肥胖人群中5位2型糖尿病患者與10位未患病者的肝門靜脈血和外周血，發現在糖尿病患者的樣品中，有4種氨基酸來源的代謝產物（硫酸多巴胺，谷氨酸鹽，咪唑丙酸鹽和N-乙醯基腐氨）的水準顯著升高，而其中的咪唑丙酸鹽是一種腸道細菌代謝產物。科學家進一步擴大調查範圍，通過對649位志願者的檢查發現，咪唑丙酸鹽水準與糖耐受水準正相關。研究者利用體外腸道模擬器培養腸道菌群，也證實了2型糖尿病患者的腸道菌群確實產生高水準的咪唑丙酸鹽。

細菌和哺乳動物都可以將組氨酸通過不同的通路可以降解成尿刊酸酯或者谷氨酸鹽【7】。本文作者通過實驗驗證了2型糖尿病患者的腸道菌群經由丙氨酸-尿刊酸酯的途徑產生咪唑丙酸鹽的，而且，參與這一代謝通路的關鍵還原酶是具有「Y」和「M」但不含「H」的同系物。作者也進一步指出，產生咪唑丙酸鹽的菌株在2型糖尿病患者的腸道中分布更多。

圖片來源【5】

藉助動物模型，研究者發現，對小鼠注射咪唑丙酸鹽，能夠使小鼠的糖耐受升高，肝臟中關鍵限速糖異生酶G6pase和Pepck基因表達顯著增加。但是，咪唑丙酸鹽對糖代謝的影響並不是直接作用於胰島素，而且在胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）水準影響胰島素信號轉導。對其中的機制進行深入探索後，研究者指出，咪唑丙酸鹽是通過活化p38γ MAPK、促進p62磷酸化，進而活化了mTORC1（mechenistic target of complex 1，雷帕黴素複合物1的作用靶標）。mTORC1的活化能夠引起下遊的S6K1磷酸化，進而介導IRS1的S636/S639磷酸化，加速IRS降解（下圖）。2型糖尿病患者肝臟中p62和S6K1磷酸化水準更高，這一現象也進一步印證了體外實驗揭示的分子機制。

圖片來源【5】

本項對咪唑丙酸鹽作用機制的研究，為腸道菌群、mTORC1過度活化以及人體健康之間建立了聯繫。作者最後也指出，咪唑類藥物在人體內識別的治療靶點具有多樣性，這提示咪唑丙酸鹽作用的信號通路也可能不是單一的，那麼，深入認識咪唑丙酸鹽引發的信號通路可以為微生物代謝相關疾病尋找治療靶點。

原論鏈接：

參考文獻

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