立足獲益，「TA」突破的心衰難題還有這麼多！

當心肌梗死遇見心衰，當起因遇見結果，「輪迴」的碰撞會擦出怎樣的學術火花？

來源 | 醫學界心血管頻道

在7月28日於湖北武漢成功召開的第二屆「全心·諾中華」諾華中國心衰高峰論壇暨諾欣妥（沙庫巴曲纈沙坦鈉片）上市一周年的慶典活動，特別邀請到了中國人民解放軍總醫院的陳韻岱教授、武漢亞洲心臟病醫院的蘇晞教授，共同主持本次論壇的「欣視介·冠心病與心衰分會場」，分享了關於沙庫巴曲纈沙坦鈉片的最新研究進展，並就心梗後心衰的處置展開了探討。

ARNI的最新學術進展，再不了解就「OUT」了！

會議伊始，楊志明教授以「2018 ESC-HF沙庫巴曲纈沙坦鈉片最新進展」為話題，就以下3個方面的研究數據進行了詳細介紹：血管緊張素受體腦啡肽酶抑製劑（ARNI）對患者健康狀況影響的新數據（CHAMP-HF研究1）、ARNI關於心源性猝死的新數據、ARNI對心衰患者腎功能影響的新數據。

圖1：楊志明教授發表學術彙報

■ 首個真實世界中比較效益的CHAMP-HF研究的目的在於量化ARNI治療者的早期健康狀況獲益。研究納入3436例有效射血分數下降的心衰（HFrEF）患者，並且在註冊前12個月內射血分數（LVEF）≤40%、至少口服一種心衰治療藥物，隨訪12個月（或直至死亡或退出研究）。

研究在美國各地不同門診中心註冊，採用KCCQ評分（身體受限、癥狀頻率、社會活動受限、生活品質四個方面；KCCQ評分越高，健康狀況越好）在基線和第1、3、6、12、18、24個月時評估，比較患者是否使用ARNI的早期健康狀況評分。研究結果證實，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可增高KCCQ評分，且沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療組KCCQ評分顯著改善（≥20分）的患者比例更高。研究證實在真實世界中， ARNI的應用與患者健康狀況的早期改善顯著相關。

■ 另一項得出關於心源性猝死新數據的研究2，在遠程監測植入植入式心臟轉復除顫器/心臟再同步化治療除顫器（ICD/CRT-D）的情況下，探討與血管緊張素轉化酶抑製劑/血管緊張素II受體拮抗劑（ACEI/ARB）相比，ARNI在HFrEF患者中對室性心律失常患者的影響。

研究納入120例植入ICD/CRT-D的HFrEF患者，滿足NYHA≥II級的心衰癥狀且LVEF≤40%。受試者經9個月ACEI/ARB（雷米普利或纈沙坦）治療，停用ACEI 36h後轉換為ARNI，再經沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療9個月。在ARNI使用後，觀察到受試者NYHA心功能分級的改善和利尿劑治療劑量的減少、LVEF和左室舒張末期內徑（LVEDD）顯著升高，提示心臟組織功能和結構的改善；N端前腦鈉肽（ NT-proBNP）水準降低，可能導致心肌壁應力降低、ICD電擊的可能性降低。

研究證實，對於ICD和遠程監測的患者，將ACEI/ARB轉換為ARNI可顯著降低室性心律失常、ICD電擊、PVC負荷並顯著增加雙心室起搏率。在美國心臟病學學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）及美國心律學會（HRS）聯合發布的《2017 ACC/AHA/HRS暈厥患者評估和管理指南》，在關於室性心律失常的管理和心源性猝死的預防方面，也推薦ARNI類藥物以降低心源性猝死和全因死亡率（I,A）。

■ 此外，ARNI類藥物對HF患者腎功能影響的研究3發現，無論患者是否患有慢性腎臟病（CKD），與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療組預設腎臟複合終點[第一次出現較基線腎小球濾過率（eGFR）下降超過50%，或下降超過30 mL/min/1.73m2~60 mL/min/1.73m2以下]無顯著差異；與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片組估算的eGFR值下降速度顯著延緩。且無論患者有無CKD，沙庫巴曲纈沙坦鈉片主要終點的獲益一致。

這意味著在HFrEF患者中，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片可延緩eGFR的降低，改善患者腎臟與心血管預後，即使患者合併CKD也可帶來一致獲益。

ARNI類藥物，給心梗後心衰患者帶來更多希望

在此後的彙報中，陳靜教授詳細就心梗後心衰的治療發表了演講。據陳教授介紹，中國心力衰竭患者登記研究（China-HF）結果顯示，有11.2%的心衰患者伴陳舊性心梗；另一項回顧性隊列研究揭示，無論是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或是非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，住院期間的心衰發生率分別為13.6%和14.8%，且1年後心衰的發病率分別為23.4%和25.4%。

圖2：陳靜教授發表學術彙報

心梗後心衰的發病率高，死亡風險也更高。一項納入我國急性心肌梗死患者的研究結果顯示，37.6%的患者在住院期間被診斷為首發心衰，心衰患者的院內死亡率顯著高於非心衰患者（15.3% vs. 2.4%,P＜0.001）。

目前學界認為，急性心肌梗死後的心室重構是發展為心衰的重要病理基礎，而腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活，可促進心室重構的發生，在心梗後心衰的過程中發揮著重要的作用。針對這一機制，AMI後能否及時有效地抑製心室重構，並阻斷RAAS的激活，是預防心衰發生、發展的關鍵。因此，有的放矢的治療意義非凡。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片作為首個ARNI，不但可抑製RAAS激活引發的不利作用，而且能夠增強利鈉肽系統的有益作用，有效促進心肌早期血管生成、改善心肌灌注、抑製心室重構、減少MI後功能障礙，雙管齊下，事半功倍地達到治療目的。

獨特雙重作用機制，為治療效果保駕護航

那麼，ARNI類藥物為何這麼優秀？會上，劉震宇教授深刻剖析了ARNI類藥物獨特的作用機制，並認為沙庫巴曲纈沙坦鈉片優越的療效與其機制密不可分。

圖3：劉震宇教授發表學術彙報

據劉震宇教授介紹，沙庫巴曲纈沙坦鈉片並非為兩種成分物理性混合而成的單片復方製劑，而是經化學反應合成的鹽複合物晶體。這一組合併非「拉郎配」，沙庫巴曲與纈沙坦的結合，其中大有學問。

■ 在葯代動力學方面，沙庫巴曲纈沙坦鈉片口服給葯後，可迅速吸收分解為沙庫巴曲和纈沙坦，各組分與血漿蛋白結合度高、組織分布率高；各組分較少經CYP450酶系代謝，對CYP450同工酶活性也無明顯影響。

■ 已有研究發現，單獨使用腦啡肽酶抑製劑對心衰的治療無效，只有在抑製腦啡肽酶的同時阻滯RAAS，才能避免血管緊張素II水準的升高。而沙庫巴曲纈沙坦鈉片通過代謝產物LBQ657抑製腦啡肽酶，同時通過纈沙坦阻斷AT1受體，抑製RAAS並調節利鈉肽系統，較依那普利明顯升高B型尿鈉肽（BNP）和環磷酸鳥苷水準，反映了其對腦啡肽酶的抑製作用；沙庫巴曲纈沙坦鈉片還能夠降低NT-proBNP水準，反映了藥物對心室壁應力的作用。雙重機制雙管齊下、協同互助，達到治療目的。

有史以來規模最大的心衰臨床試驗PARADIGM-HF研究結果更證實，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能夠顯著降低心血管死亡和心衰住院風險，並具有良好的安全性，值得推廣。

隨著創新藥物的研發及針對創新藥物的臨床探索，ARNI類藥物治療心衰及心衰合併症的優勢正在逐漸體現出來。

其中，心梗後心衰發病率高，死亡風險也更高，急性心肌梗死後的心室重構是發展為心衰的重要病理基礎。急性心肌梗死後能否及時有效地抑製心室重構，並阻斷RAAS的激活，是預防心衰發生、發展的關鍵。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片具有獨特的雙重作用機制，已被證實，可在抑製腦啡肽酶的同時拮抗血管緊張素II受體，事半功倍地完成緩解癥狀、改善預後的使命。ARNI能夠顯著改善心衰患者的癥狀和生活品質，降低心衰死亡風險和再住院率，從根基上為心衰患者謀取福祉，《2017 ACC/AHA/HFSA指南》、《2016 ESC急慢性心衰診斷治療指南》同步對沙庫巴曲纈沙坦鈉片進行I類推薦。

參考文獻：

1.Yevgenly Khariton presented in ESC heart failure 2018.

2.de Diego et al.Heart rhythm 2018,15(3):395-402.

3.Damam K JACC HEAR±Fall.2018 Apr 5, pll:」S2213-1779(18)30134-3.