合理使用NOAC，更多患者獲益

非維生素 K 拮抗劑口服抗凝藥物（NOAC）一經問世便引起臨床醫生和患者的關注。與長久以來使用的傳統抗凝藥物 VKA 不同，作為新一代抗凝藥物的 NOAC 被寄予更多希望，其出血不良事件也格外受到關注。在美國，使用利伐沙班、達比加群、阿呱沙班等 NOAC 出血的訴訟不時出現在媒體報導中。那麼，NOAC 的安全性到底如何，我們應該如何控制 NOAC 使用過程中的出血風險？

指南與循證：NOAC 是相比華法林安全性更優的抗凝選擇

數十年來，華法林一直是唯一的口服抗凝藥物，其臨床獲益已得到充分的驗證。但使用華法林發生出血較多，特別是顱內出血。這使其應用受到很大限制。經過大規模與華法林相比較的臨床試驗，歐洲、美國以及我國最新的房顫指南都明確指出^[1-4]，NOAC 療效不劣於、甚至優於華法林，且具有更好的安全性，尤其是具有更少的顱內出血風險、致死性出血風險等。這在現有的四種 NOAC 的 III 期研究中都已得到證實。而且在上市後前瞻性觀察性研究 (如 XANTUS、XANAP、XAPASS) 和其他真實世界數據研究中也獲得了一致的驗證^[5-9]。各國指南都明確指出，從療效和安全性總體評價來看 NOAC 與華法林相比是更優的抗凝選擇。

不容置疑，任何抗凝藥物都有一定的出血風險。NOAC 在抗凝的臨床試驗和臨床實踐中，都有發生出血的情況。從房顫患者卒中危險（CHA₂₂-VASc）和抗凝出血危險（HAS-BLED）評分可看出，出血和血栓很多危險因素相同，例如老齡和血栓栓塞史，既是卒中同時也是出血的重要危險因素^[2,3]。研究表明，隨著 CHADS₂^[7]在 NOAC 的Ⅲ期研究中，利伐沙班的 ROCKET AF 研究納入了卒中風險很高的人群^[5]₂評分為 3.5，利伐沙班組大出血發生率為 3.6%/年。而在上市後的真實臨床實踐中，患者 CHADS₂₂評分僅分別為 2.0、2.3 和 2.2，利伐沙班大出血發生率分別為 1.7%/年、1.5%/年和 1.02%/年^[5,7-9]。由於出血風險增高者發生卒中的風險往往也高，這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大。在真實世界數據研究中，還發現了一個現象：凡是根據說明書使用較低劑量 NOAC 的患者，出血和死亡的發生率都高於使用標準劑量的患者。唯一的解釋是使用低劑量的患者有更多的合併疾病，病情更加複雜。因此，我們需要從每個患者的具體情況出發來判斷抗凝治療的獲益。只要具備抗凝適應證就應進行抗凝治療，不應將出血風險增高視為抗凝的禁忌^[1-3]，而最關鍵的是如何對出血風險高危的患者進行管理。

圖 1. 利伐沙班Ⅲ期和Ⅳ期研究中 CHADS₂評分與大出血發生率^[5-9]

對於卒中和出血高危的房顫患者，需要通過抗凝治療來預防栓塞的發生，但如何降低出血風險呢？這需要我們根據患者的情況合理的使用藥物。對於出血風險增加的患者，首先應注意篩查並糾正增加出血的可逆性危險因素，例如將血壓控制在安全的範圍內、避免合用一些可能增加出血的藥物等^[1-3]對於不可糾正的一些高出血風險，要根據指南合理選擇藥物的品種和劑量。例如，對於腎功能不全患者，不同的 NOAC 的用法用量指南有詳細的推薦（圖 2）。在 2018 EHRA 指南中，對 NOAC 治療前、治療中和特殊人群使用進行了詳細的推薦指導^[10]。這些都需要我們仔細學習，並且在臨床工作中根據病人的情況細心評估、權衡。