JACC綜述：肝病患者的口服抗凝治療

肝病患者有血栓形成和出血併發症風險，部分患者合併房顫或靜脈血栓栓塞（VTE），需要接受口服抗凝劑（OACs）治療。目前已批準的OACs都在肝臟中進行代謝，因此肝功能障礙患者可能出血風險增加。OACs在肝病患者中的應用因此變得更加複雜。J Am Coll Cardiol 發表的一篇綜述評估了OACs在肝病患者中的葯代動力學、有效性和安全性，提供了實用的臨床指導。

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圖1 肝病患者出血和血栓形成的機制

華法林在肝病患者中的應用

華法林傳統上是治療和預防肝病患者血栓併發症的首選OAC。華法林的口服生物利用度接近100%，可在2-6小時達到峰值血漿濃度，分布容積小（0.14 l/kg），與血漿蛋白結合達99％，半衰期20-60小時。華法林通過肝臟清除，通過細胞色素P450依賴性代謝轉化為無活性代謝物，不依賴於腎臟的清除。

但是華法林的治療窗較窄，特別是在肝病患者；INR水準容易受到藥物和食物的影響。這一特徵對於肝病患者可能是有害的。根據針對一般人群的房顫和VTE指南，INR在2.0-3.0被認為是預防血栓形成事件的最佳範圍。然而，對於肝功能損傷的患者，沒有特定的華法林使用指南。肝病患者的基線INR水準可能升高。因此，肝病患者中華法林的劑量和目標INR並不確定。肝病患者的出血風險增加，而且這種風險可能受到患者血清白蛋白和腎功能等其他因素的影響。

目前，還沒有前瞻性的臨床試驗來評估華法林減少肝病患者血栓形成事件的安全性和有效性，大多數的數據來自回顧性觀察性研究。研究表明，與未使用抗凝治療相比，華法林可降低血栓栓塞風險；此外，華法林可有效治療肝病患者的門靜脈血栓形成（PVT），改善門靜脈再通。但是，觀察性研究可能存在混雜和偏倚等局限性。因此，這些關聯可能不是因果關係。

華法林可降低肝功能損傷患者的血栓栓塞風險，但其臨床應用存在很多局限：可能需要更頻繁的INR監測；藥物、食物相互作用；個體反應變異較大；與非維生素K拮抗劑類口服抗凝葯（NOACs）相比，顱內出血和死亡風險更高。

NOACs在肝病患者中的應用

在房顫或VTE患者中，與華法林相比，阿呱沙班、達比加群、艾多沙班和利伐沙班具有相似或更好的療效和安全性。同樣，臨床實踐指南沒有為肝病患者使用NOACs提供指導。所有NOACs均一定程度地通過肝臟代謝，因此肝功能不全可能影響這類藥物的作用。關於NOACs在肝功能損傷患者中的安全性和有效性的數據主要來自葯代動力學研究、病例報告和小型觀察研究。

圖2 口服抗凝劑的葯代動力學特徵和主要清除途徑

肝臟疾病可能影響NOACs的葯代動力學，包括口服吸收後的系統前消除、血漿蛋白結合、細胞色素P450介導的代謝、膽汁代謝和對腎功能的影響。

表1 肝病患者使用OACs的藥理特徵

阿呱沙班的肝臟消除為75％，利伐沙班為65％，艾多沙班50％。達比加群酯是一種前葯，其代謝不僅限於肝臟。肝病患者的白蛋白合成減少，因此對於高血漿蛋白結合者，遊離藥物的比例可能會增加。利伐沙班、阿呱沙班、艾多沙班和達比加群的血漿蛋白結合率分別為95%、85%、55%和35%。

肝病患者的細胞色素P450酶活性降低、膽汁排泄減少，導致依賴這些途徑的藥物清除率降低。阿呱沙班和利伐沙班主要通過細胞色素P450代謝，艾多沙班和達比加群不經過或很少經過這一途徑代謝。當與肝腎綜合征或者其他腎病相關時，肝病也可能影響主要由腎臟清除藥物的葯代動力學特徵，例如達比加群。

指南建議使用Child-Pugh分類法對肝功能損害程度進行分類，以指導肝病患者的用藥劑量。

目前獲批的NOACs均進行了肝損傷葯代動力學研究。阿呱沙班的生物利用度為50％，在給葯後3-4小時達到其血漿峰濃度，半衰期12小時，在肝臟中主要通過細胞色素P450依賴性機制代謝，是轉運蛋白P-糖蛋白系統的底物。基於葯代動力學，目前FDA建議輕度肝功能不全患者（Child-Pugh A）無需對阿呱沙班劑量進行調整。對於中度肝功能損傷患者（Child-Pugh B），由於數據有限和出血問題，建議謹慎使用阿呱沙班，而且未提供劑量建議。嚴重肝功能不全患者（Child-Pugh C）不建議使用阿呱沙班。EMA不建議在凝血功能障礙相關肝病以及存在臨床相關出血風險的患者中使用阿呱沙班；建議在開始阿呱沙班之前檢測肝功能。

達比加群的生物利用度為3％-7％，在口服給葯後1-2小時達到峰值血漿濃度，半衰期為12-17小時。一小部分被吸收的達比加群在肝臟中被代謝成葡萄糖醛酸苷，這不會改變達比加群的活性。因此，預計肝功能的降低不會顯著影響達比加群的活性。達比加群主要通過腎臟消除（80％）。FDA建議輕、中度肝功能損傷患者無需調整達比加群劑量。然而，EMA不推薦達比加群用於肝酶水準升高超過正常上限2倍的患者和預計肝病會影響生存的患者。

艾多沙班生物利用度為60％，1-2小時達到峰值血漿濃度，半衰期為10-14小時，代謝和消除通過肝臟（50％）和腎臟（50％）。FDA建議輕度肝功能損傷患者無需調整艾多沙班劑量；對於中、重度肝功能損傷患者（Child-Pugh B或C），不建議使用依度沙班。EMA不建議對輕、中度肝功能損傷患者進行劑量調整，嚴重肝功能不全患者不建議使用艾多沙班；不建議在凝血功能障礙相關肝病以及存在臨床相關出血風險的患者中使用艾多沙班。

利伐沙班的生物利用度是劑量依賴性的：10 mg為80％-100％且不隨食物而變化，20 mg為66％且隨食物而變化。利伐沙班在2-4小時內達到峰值水準，清除半衰期為7-13小時；1/3經腎臟清除，2/3經肝臟代謝。FDA和EMA不建議在中、重度肝功能損傷患者或任何凝血功能障礙相關的肝病患者中使用利伐沙班。

儘管NOACs廣泛用於房顫或VTE患者，但在肝病患者中的安全性和有效性數據有限。小型單中心回顧性研究顯示，肝病患者使用NOACs與標準抗凝治療相比1年時大出血風險無顯著差異；也有研究顯示NOACs的大出血風險較低。鑒於局限性較多，這些研究結果應謹慎解釋。

表2 FDA和EMA對肝病患者使用OACs的建議

OACs和肝損傷風險

華法林的肝毒性風險很小，其在臨床中已經監測了數十年；但NOACs最近才獲批，關於其肝損傷的數據（特別是長期）是有限的。

NOACs引起肝損傷的問題始於希美加群，曾被發現導致嚴重的肝損傷，8%的患者出現丙氨酸氨基轉移酶水準升高超過正常上限的3倍，因此該葯未在美國上市並在歐洲很快撤市。

最近所有的房顫卒中預防和VTE試驗都密切監測了華法林和NOACs的肝臟安全性，發現二者肝毒性無差異。但由於隨訪時間尚短，有些罕見的藥物不良反應還需要進一步長期觀察。歐洲心律學會的指南建議，對接受NOACs治療的患者每年均要進行肝功能檢測。

表3 房顫和VTE患者使用NOACs/華法林的肝臟不良事件*

所有的NOACs都與轉氨酶水準升高有關。一項納入113,717名服用OAC患者（50％華法林和50％NOACs）的分析顯示，中位隨訪14個月期間，每1000人年有7例因肝損傷住院；NOACs組的肝損傷發生率低於華法林組（9/1,000人年vs. 5/1,000人年）；在NOACs中，達比加群的肝損傷相對風險最低。一項納入29項隨機試驗的薈萃分析顯示，與標準治療或安慰劑組相比，NOACs組的肝臟事件沒有增加。

但在肝病患者中，NOACs的肝臟安全性仍需要通過效力足夠的研究來進行評估。

服用OACs的肝病患者的胃保護及出血管理

肝病患者使用某些OACs應注意胃保護措施。美國指南建議，對於有胃病或者消化性潰瘍病的患者，抗栓治療時應考慮使用質子泵抑製劑。

服用OACs的肝病患者出現活動性出血時的最佳治療取決於出血嚴重程度、抗凝治療適應證和潛在的血栓形成風險（圖3），該方法與無肝病患者的管理類似。

圖3 嚴重或威脅生命的出血的管理

肝病患者接受OACs治療的實用方法

鑒於缺乏相關的指南或來自隨機試驗的有力證據，臨床醫生應遵循當前的監管建議對肝病患者的口服抗凝治療進行管理（圖4）。在所有患有肝病或者有肝病風險的患者中，在開始口服抗凝治療前應檢測肝功能、血小板計數和凝血功能，並在治療期間進行連續檢測。

圖4 肝病患者口服抗凝藥物的啟動

如果存在嚴重的血小板減少（<50,000-70,000/ml），應避免抗凝治療，具體取決於患者的血栓形成風險。

根據美國肝病研究協會的指南，在開始口服抗凝治療之前，應對所有高危患者進行靜脈曲張和高危病變的篩查；對所有肝病患者進行酒精使用障礙的篩查，並在開始用藥前進行戒煙諮詢。

對於輕度肝功能損傷的患者，NOACs可作為華法林的替代；對於重度肝功能損傷，口服抗凝藥物僅推薦華法林；對於中度肝功能不全，若華法林不適合，可謹慎選用阿呱沙班、達比加群或艾多沙班。

醫脈通摘譯自：Arman Qamar, Muthiah Vaduganathan, Norton J. Greenberger, Robert P. Giugliano. Oral anticoagulation in patients with liver disease. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 2162–2175.