《必殺技》是"心在線"與航天中心醫院趙運濤醫生及其團隊獨家合作的專欄，隔周周四與您相約。"福爾摩斯醫生"目光犀利，能從細微之處洞察臨床事件本質，並教給您臨床診斷的必殺技能。
【本期導讀】
常染色體遺傳性疾病——致心律失常性右室心肌病（ARVC）特徵為心肌細胞退化，並被脂肪及纖維組織替代，主要累及右心室，但最近發現一些起源於左心室的室性心律失常繼而引發猝死的病例，右心室正常而病變僅累及左心室，與ARVC相似但又不同。本文通過撰述發表在《Circulation》上的3篇Case，介紹致心律失常性左室心肌病（ALVC）。
一. 病例彙報
Case 1：患者是一位26歲男性，母親在49歲時工作中突發心臟病猝死，故其被法律醫學研究所建議進行家庭基因篩查和遺傳性心臟病檢查。其母宏觀和微觀屍檢提示為致心律失常性右室心肌病/發育不良（ARVC/D）、瀰漫性左心室受累（圖1）。這位26歲的患者從未參加過任何競技類體育活動，7年前踢足球時曾有一次暈厥史，此後很少感覺心悸，在心臟檢查前1年無任何感染史，臨床檢查結果正常。
圖1. 患者母親的屍檢心臟解剖圖：黑色箭頭示纖維組織浸潤；黃色箭頭為脂肪組織浸潤；綠色箭頭所示右室流出道變薄、三尖瓣和左心室壁中剩餘心肌細胞周圍組織。
12導聯心電圖（圖2）提示下壁導聯出現早復極，aVL導聯出現碎裂的QRS波，根據2010年ARVC/D工作組心電圖診斷標準，該心電圖並不特異，但患者Holter檢查中存在＞1000個三種不同形態的室性早搏。
圖2. 患者心電圖不符合ARVC/D的典型心電圖表現，但值得注意的是下壁導聯（實心三角）出現切跡及aVL導聯出現碎裂的QRS波（箭頭所示），這些表現的臨床意義並不清楚。
圖3. 左室瀰漫性晚期釓增強，主要累及下外側、前外側和左室間隔的心外膜和心肌層（細箭頭），可以看出右心室大小正常，右心室壁內未見晚期釓強化（粗箭頭）。
橋粒基因遺傳檢測顯示，在Plakophilin-2（c.2392A＞G，p.T798A）和橋粒蛋白-2（c.877A>G，p.I293V）基因中存在雜合子變體。利用基因突變預測工具，將Plakophilin-2變異體視為致病體變體，將橋粒蛋白-2變異體視為不確定意義（uncertain significance），這種複雜雜合子病變是致心律失常性心肌病早期及顯著的表現。結合已故母親的口腔拭子中獲得的基因分析，證實同一個雜合子為Plakophilin-2變體，但目前還未報導。Case 2：患者為53歲白人男性，通過基因篩查確診有橋粒珠蛋白基因突變引起的ARVC家族史，患者心電圖上V4~V6、I、aVL導聯T波倒置，Holter顯示11次短陣室速，2陣室早三聯律，1754個多源性室早，且這些室早來源於左室。
圖5. 患者心臟磁共振舒張末期短軸面顯示左室壁環形晚期釓增強；短軸T1加權圖像顯示脂肪浸潤左室壁，延遲釓增強和無脂肪飽和序列（脂肪-飽和）。
Case 3：患者是一名50歲業餘足球運動員，因頻發心悸行Holter檢查，提示頻發室性早搏（5000次）伴成對及短陣室速，轉診至運動心臟病學門診。靜息心電圖（圖6）提示QRS波時限正常，V4~V6導聯和下壁導聯T波倒置。回顧其26歲時運動前體檢心電圖也存在V4~V6導聯和下壁導聯T波倒置，當時無心悸癥狀，Holter無任何心律失常，未給予任何診斷。
圖6. A：患者1984年（26歲）心電圖提示V4~V6導聯和下壁導聯T波倒置；B：患者2010年入院後心電圖。
患者運動時心電圖ST段改變不符合心肌缺血表現，但在恢復期頻發多形性室早以及右束支傳導阻滯（RBBB）形態的短陣室速；超聲心電圖提示射血分數輕度減低，左室心尖部瀰漫性運動障礙。心臟磁共振顯示左室心尖部有一個廣泛的無運動區，其特徵是室壁變薄，並伴有心外膜中部和心外膜下側壁和心尖部延遲釓強化（圖7A~C）。右室後基底段室壁變薄，並伴有室壁運動異常，此外左室外側壁和下壁心外膜遠端部分脂肪浸潤。
圖7. 患者心臟磁共振成像。A：電影成像示心尖變薄（箭頭所示），長軸所示；B：短軸所示；C：心肌中層、心外膜和心尖側壁晚期釓強化增強延遲；D：外側壁和下壁心外膜遠端部分脂肪浸潤（高信號）（箭頭所示）。
隨後患者接受了一些有創檢查，包括冠脈造影、電生理及心肌活檢檢查。冠脈造影顯示冠狀動脈正常，而左室造影證實心尖部運動障礙，總體收縮功能輕度減低。右室造影示心室輕度增大，遊離壁中度擴張。雙心室電解剖標測顯示左心室心尖部和右心室遊離壁存在低電壓區（圖8），同時在此處低電壓區行多個心內膜活檢，並進行電生理檢查，未能誘發持續性室速。
圖8. A：右室電解剖標測顯示低電壓區（紅黃綠色）；B：左室電解剖標測顯示低電壓區（黃綠色）。
左心室活檢結果顯示廣泛的纖維化浸潤，多個區域被脂肪組織浸潤，而右心室活檢顯示以纖維脂肪浸潤為特徵，剩餘心肌低於總面積的60%（圖9A~B）。並且篩查出5種橋粒突變基因（plakoglobin，desmoplakin，plakophilin-2，desmoglein-2，desmocollin-2）。
二. 知識拓展——ALVC
1.ALVC命名2005年Norman報導了橋粒珠蛋白突變引起的常染色體顯性遺傳性致心律失常性心肌病，臨床病理學發現其與左心室病理改變導致心律失常性心肌病有關，因此將其命名為致心律失常性左室心肌病（ALVC）。但是Norman發現4例ALVC患者的心臟磁共振成像中，左心室可提示心肌纖維化特徵的釓顯像延遲增強和右心室局部擴張、運動功能低下和（或）室壁瘤的形成，因此，並非單一左室或右室受累，可能為ARVC進展，繼而累及左室。隨後，Bauce在2005年於《Eur Heart J》報告了2例猝死的橋粒珠蛋白基因攜帶者中左心室下側遊離壁的心外膜受累。第1例表現為心肌細胞的進行性壞死和早期的肉芽組織修復，而第2例右心室也受到了影響，因此新的橋粒蛋白基因突變可能並不是直接導致了ALVC，而是通過AVRC進展，繼而導致左心室受累為主的結果。
圖10. 2015年國際小組共識：ARVC/D的治療也提出以左室受累為主的獨特表現。
2. ALVC機制在常染色體顯性和隱性遺傳的以左心室改變為主導的AVRC家族中，已分離出橋粒珠蛋白的基因突變。Norman從全血中提取DNA，僅在受累的個體中發現了橋粒珠蛋白的基因標誌物（D6S2975）及在橋粒珠蛋白中單腺嘌呤插入物（2034insA）。經Western blot分析，證實1個移碼突變介導了橋粒珠蛋白頂段和羧基端缺失的未成熟終止密碼子。橋粒珠蛋白羧基端截頭和由此產生黏合的中間絲分裂佔主導的左心室表型。橋粒珠蛋白參與與細胞間的連接，心臟正常的組織結構和功能依賴於心肌細胞橋粒、黏附連接以及潤盤縫隙連接的完整性。縫隙連接構成細胞間通路，負責心肌間電耦聯和重要信息的傳遞，如細胞的生長、分化和發育。基因突變導致橋粒蛋白表達減少，造成心肌細胞間通道連接破壞，尤其心室在物理應力（如運動）增加的狀態下更容易被破壞，導致心肌細胞凋亡、破壞或纖維脂肪組織修補替代。3. ALVC診斷
ARVC患者晚期會出現左室擴大已是共識，但認為ARVC的左室擴大皆為ARVC病情進展所致的觀點有失偏頗。超過75%的ALVC患者存在RBBB形態的室性心律失常，儘管也有超過一半的ARVC患者存在LBBB形態的室性心律失常，但是當同時累及左室後也會表現為RBBB形態，ALVC患者的下壁導聯（II、III、aVF導聯）、V4~V6導聯呈T波倒置。
② 心臟磁共振縱使晚期ARVC累及左室，但室間隔不會受影響，相比之下50%的典型ALVC患者室間隔會有釓顯像延遲增強。因此ALVC主要累及左心室、室間隔、心外膜下心肌中層；而ARVC主要累及右室流出道、右心尖和右室下壁。
③ 臨床特點"典型"ARVC的特點是整個過程中主要累及右室，RV/LV體積比與年齡呈正相關，在晚期疾病和整個左室受累的個體患者中，RV/LV通常≥1.4。然而在ALVC患者中，左室受累一直比右室重，RV/LV通常＜1，且與年齡呈負相關。
（2）ALVC vs. 擴張型心肌病（DCM）在臨床上區分ALVC與DCM對於危險分層和家族性評估至關重要。區域性病變累及提示心律失常性心肌病，特別是右室異常突出時，心臟磁共振延遲釓強化有助於進一步診斷鑒別，在ALVC以及DCM中均可觀察到中層釓延遲，但心外膜下出現釓延遲應懷疑ALVC。DCM患者在NYHA分級II~III級時心臟功能已經失代償，心力衰竭癥狀突出。儘管有一部分ALVC患者晚期可能出現心力衰竭這種併發症，但是沒有以此為首發癥狀的報導。因此，控制心律失常和預防心臟性猝死是ALVC治療的首要目標。
三. 討論
1. ALVC早期靜息心電圖對於診斷並不特異，要重視家族遺傳史（猝死史）、臨床癥狀（暈厥、心悸）以及心臟磁共振、基因及病理檢查。
2. Epsilon波對於診斷ARVC比較特異，但僅30%的ARVC患者可觀察到Epsilon波，在一些ARVC晚期累及至左室的患者中，心律失常表現為RBBB型室速時，也會誤導疾病的診斷。3. 基因檢測有助於家族性ALVC的診斷，但檢查結果往往受到複雜的遺傳背景限制，三維心臟電解剖標測可以引導心肌活檢，能夠提供明確的組織學特徵。參考文獻
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專家簡介
王浩，現任職於王府中西醫結合醫院心血管內科，住院醫師，主持昌平區衛計委青年課題一項，參與編寫學術專著1部，發表核心論文3篇，在第二十八屆長城國際心臟病學會《中國心電好病例》比賽中獲得三等獎。
趙運濤，副主任醫師，北京大學醫學博士，現任職於北京大學航天中心醫院。現任中國心電學會無創心臟電生理專業委員會常委；北京醫學會心電生理和起搏分會青年委員會委員。《心電圖雜誌（電子版）》常務編委。以第一作者發表SCI論文18篇，分別發表於《Annals of Internal Medicine》、《BMJ》(case review)及《circulation》(cases and traces)等國際著名雜誌。《Annals of Internal Medicine》、《Heart》及《Plos One》審稿人。
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