中科院微生物所劉巨集偉研究組Cell子刊《Cell Reports》揭示靈芝抗脂肪肝候選新葯分子GA7調節腸道菌群作用機制

目前，全球非酒精性脂肪肝炎NASH發病率達到了3-5%，預測在未來10年，NASH將超過乙型病毒肝炎，成為威脅人類健康的又一殺手。

作為藥物研發的新「靶標」，腸道菌群被稱為人體新的「器官」，其結構、功能變化與宿主的生理和病理過程密切相關。

中國科學院微生物研究所劉巨集偉研究團隊長期開展我國珍稀食藥用真菌生物活性物質篩選鑒定與成藥性評價研究，構建了結構多樣性豐富的食藥用真菌化合物庫。該團隊的前期研究從一個抗非酒精性脂肪肝的靈芝先導分子（Eur.J. Med. Chem., 2017, 127, 1035）出發，通過結構改造優選獲得一個穩定性好、藥理作用顯著、安全低毒的藥物候選分子GA7。GA7抗脂肪肝作用與新葯奧貝膽酸相當，並具有控制體重增長、改善胰島素抵抗作用（J.Med. Chem., 2018, 61, 3609）。初步作用機制的研究表明，GA7可以調節腸道菌群，促進丁酸產生菌，抑製條件致病菌，減少內毒素血症，降低系統性炎症，從而治療包括NASH的代謝綜合征疾病。在此基礎上，劉巨集偉團隊與中國科學院微生物研究所劉雙江團隊合作，利用液滴微流控結合厭氧培養的新技術從GA7餵養的小鼠腸道分離到一株豐度顯著增加的腸道共生菌-狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）。

圖：GA7富集狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）改善非酒精性脂肪肝機制

狄氏副擬桿菌是人體和小鼠的核心菌群之一。兩個團隊的研究發現，狄氏副擬桿菌可以顯著改善高脂飲食誘導肥胖（DIO）小鼠及ob/ob肥胖模型小鼠的肥胖、胰島素抵抗、脂代謝紊亂及非酒精性脂肪肝癥狀。通過體內外實驗首次發現狄氏副擬桿菌具有廣泛的膽酸轉化功能，能夠水解多種結合型膽酸，同時轉化為多種次級膽酸如石膽酸、熊去氧膽酸等，還可以產生大量琥珀酸。石膽酸等次級膽酸通過激活腸道FXR信號通路，改善脂代謝紊亂；熊去氧膽酸可以修復腸壁完整性；琥珀酸通過作用於腸道糖異生（IGN）途徑關鍵酶果糖-1，6-二磷酸酶（FBPase），激活腸道糖異生，從而調節食慾，促進肝臟甘糖合成，改善宿主糖代謝紊亂。狄氏副擬桿菌通過產生琥珀酸、次級膽酸來激活不同的信號通路，發揮多靶點整體調節作用，是一種潛在的、新型抗代謝綜合征益生菌。

本研究從調節腸道共生菌活性代謝產物角度深入揭示了GA7抗非酒精性脂肪肝的腸道菌群機制，為GA7新葯開發奠定了理論基礎。

以上研究成果以「Parabacteroides distasonis modulateshost metabolism and alleviates obesity and metabolic dysfunctions viaproduction of succinate and secondary bile acids」為題在線發表在Cell子刊《Cell Reports》（2019, 26, 222-235）上。劉巨集偉團隊博士研究生汪鍇、碩士研究生廖明芳、劉雙江團隊周楠助理研究員為該論文的共同第一作者。該研究工作得到了中科院微生物所王軍研究組的支持和幫助，並得到中國科學院重點部署項目(KFZD-SW-219)、國家自然科學基金 (81773614)和中國科學院青年創新促進會項目(2014074)的資助。

劉巨集偉博士簡介

劉巨集偉 藥學博士，2003年畢業於瀋陽藥科大學。現任中國科學院微生物研究所研究員、博士生導師，真菌學國家重點實驗室副主任，中國菌物學會第七屆理事會常務理事、副秘書長，中國菌物學會菌物化學專業委員會主任委員。

研究方向：「高等真菌及其共寄生真菌活性次級代謝產物高效發現、生物合成和成藥性」。以通訊/第一作者在Angew. Chem. Int. Ed.、Cell Rep.、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Eur. J. Med. Chem.、J. Org. Chem.、J. Nat. Prod. 等國際刊物發表SCI論文100餘篇；5篇文章被天然產物化學著名綜述期刊Nat. Prod. Rep.選為「熱點報導」； 5篇文章入選NatProdChem 「Natural Products Chemistry Breaking News」。GoogleScholar統計，論文被引用2322次，H-index 27。研製並成功轉讓一個靈芝來源靶向腸道菌群的抗代謝綜合征新葯分子。獲得授權專利20餘項。參編英文著作兩部。曾獲得西藏自治區科學技術二等獎一項、中國菌物學會戴方瀾優秀青年獎。