自閉症，腸道菌群惹的禍？

火爆的腸道菌群研究

腸道菌群的研究火了，火得一塌糊塗！

火到過去五年相關研究不但經常佔據《自然》、《科學》和《細胞》雜誌的頭條，還讓這些頂級雜誌要發增刊伺候。

脆弱擬桿菌：向老鼠餵食脆弱擬桿菌可以反轉自閉症的癥狀 （圖片來源：nature）

腸道微生物（細菌佔絕大多數，故一般稱腸道菌群）的改變被普遍認為與炎症性腸病、肥胖和心血管疾病等直接相關。有一些激進的科學家甚至直接宣稱腸道菌群的失調（比如：某一種細菌的過量繁殖或缺失）造成了這些疾病。

有越來越多的科學家將腸道菌群視為一個整體，認為它是人體的重要器官。定殖在腸道的微生物細胞大約有100兆個，是人自身細胞數量的10倍。人體超過70%的粘膜免疫反應都是在腸道發生的，這些免疫反應不可能不依賴於這數量龐大的微生物，更不可能不依賴於這些細菌的發酵代謝產物。

定量分析腸道菌群的方法（特別是16SrRNA基因測序和Metagenomics宏基因組測序）推動了這個領域的火熱發展，讓人們可以更容易去研究疾病與腸道菌群的關係。

神經生物學家：從不屑到投入

這把大火這幾年也燒到了神經生物學領域。

很多做益生菌的企業一直宣稱調理好腸道菌群有利於人的心理和精神健康，但神經生物學家總是持懷疑態度或嗤之以鼻。

是啊，直觀地來看，神經系統疾病跟大腦和神經系統有關，而腸道菌群在肚子裡，它們的聯繫似乎沒有那麼緊密？

但現在我需要非常確定地告訴你，已經有強有力的科學實驗證據表明自閉症、抑鬱症等與腸道菌群失衡有關。多種類型的自閉症跟腸道菌群息息相關，並且個別類型很有可能是腸道菌群的失調直接造成的。

神經生物學家在科學實驗的強有力證據支持下，正在加入到如火如荼的腸道菌群科研大戰中。2014年，美國國家精神病研究所破天荒地在研究微生物和大腦關係的項目上投入了超過一百萬美元。在2014年11月19日，在美國神經生物學協會年會上，科學家們還專門發起了一個論壇叫「腸道微生物和大腦：神經科學的典範轉移」。

「典範轉移」，看到這個詞我就@#$%^&*了，啥意思？！度娘查了一下，這解釋我有點明白了：「這個名詞用來描述在科學範疇裡，一種在基本理論上對根本假設的改變。這種改變，後來亦應用於各種其他學科方面的巨大轉變。」

就是說，神經生物學家們從此要更熱烈地關注腸道菌群了！說不準哪一天，神經病不可怕，可以用細菌來治。。。

自閉症

在2010年，全世界自閉症患者就超過了6700萬人；目前，中國自閉症患者可能超過1000萬人，其中0-14歲的患兒可能超過200萬人。自閉症給這些患者自己和家人帶來長期沉重的生活、經濟和精神壓力。

目前科學家懷疑造成自閉症的原因有：1）基因突變引起某些特定基因的多態性；2）基因表達時的表觀遺傳變異；3）環境汙染；4）母親懷孕期間的病原體感染；5）睡眠問題；6）胃腸道代謝功能障礙；7）免疫調節異常；8）腸道大腦連接的失衡；9）氧化應激反應；10）線粒體功能障礙；11）發育過程中的神經炎症。

然而，在所有這些因素中，是誰直接造成了自閉症仍然是一個需要探討的問題。

自閉症與腸道疾病

我們的腸道粘膜總是不斷地受到食物中的抗原、微生物、化合物和過敏原的刺激，一不小心就會激起身體的免疫反應，造成炎症甚至最終發展成為癌症。很大部分自閉症兒童也飽受腹瀉、嘔吐、腹痛、慢性便秘和胃食管返流等胃腸道疾病之苦。在他們體內，能夠觀察到胃腸蠕動異常和腸道滲透率的增加。

在一個樣本量超過15000人的研究中發現，比照對照組，自閉症患者普遍出現炎症性腸病和其他胃腸道疾病。粘膜微生物的損傷和變化也在自閉症兒童中被大量報導。大量的研究表明，腸道微生態的變化促進了腸道滲透率，造成了腸漏症。這種情況造成了微生物產物和細胞因子進入到血液循環中，造成神經系統發育障礙。自閉症可能就是這種情況造成的惡果。

自閉症與腸道菌群

越來越多證據證明腸道菌群的組成與個體行為相關，特別是在自閉症患者中。但如上文所述，科學家們只是剛開始了解腸道裡的細菌是怎麼影響大腦的。

免疫系統肯定參與其中，中樞神經系統也肯定逃不掉，而細菌代謝產物也在發揮核心重要的作用，比如，至少有兩種腸道細菌產生神經遞質γ-氨基丁酸。微生物代謝產物，能進入包括人在內的哺乳動物血液循環，並穿過血腦屏障進而影響神經系統發育。他們能促進或減弱包括自閉症在內的神經障礙疾病。

自閉症與新生兒腸道菌群

科學家們發現，微生物是在動物發育的最早期對大腦發育產生最大的影響。在小鼠試驗中，科學家發現，剖腹產的小鼠比自然順產的小鼠更為焦慮並能觀察到抑鬱癥狀，而它們的腸道菌群完全不一樣。剖腹產的小鼠，在生產過程中無法獲得母鼠陰道中的細菌進而定殖在它們體內，有可能影響終身的精神健康。

一些研究表明，母親如在孕期遭受嚴重感染，孩子具有患自閉症的巨大風險，被病原體感染的母親生下來的孩子的腸道菌群發生了變化，特別是在感染期間使用了抗生素的媽媽，她們可能因此帶給自己孩子一生的精神殘疾。

還有針對母乳餵養的研究，發現母乳餵養的嬰兒的腸道菌群有利於大腦發育。這個機制可能與胰島素樣生長因子IGF的生成有關，而IGF與嬰兒腦細胞的正常生長和發育相關聯，同時也是自閉症的一種生物標誌。母乳中的寡聚糖益生元促進了嬰兒腸道有益菌群的生長。

腸道菌群研究帶給自閉症的希望

2013年，美國加州理工學院Mazma年n實驗室的研究人員PaulPatterson和同事們發現：在一些有自閉症癥狀的小鼠腸道內，脆弱擬桿菌比正常小鼠低很多，這些小鼠表現得更為緊張、反社交性並且有腸道疾病癥狀。令人驚喜的是，向這些小鼠餵食脆弱擬桿菌，竟然反轉了自閉癥狀！

他們更進一步的研究發現，在有自閉癥狀的小鼠血液中發現了非常高水準的4-ethylphenylsulphate (4EPS)。把4EPS注入到正常小鼠體內後，造成了這些小鼠的自閉症癥狀。這些研究的機制還不是特別明確，科學家在後續研究中發現，注入4EPS引起了腸漏，推測它可能就此通過腸壁進入到身體中推動了自閉症形成。

這給治療人的自閉症提供了可能性，未來我們可以開發出新穎的益生菌或者益生元，作用於腸道，特異性的刺激如脆弱擬桿菌等有益菌的生長，抑製或消除4EPS等代謝產物，進而緩解甚至治癒自閉症。

人們期盼新型的益生菌、益生元研究能儘快有突破，以造福更多的心理和精神病患者，為此，還專門開闢了新的研究領域：Nutritional Psychology營養心理學。

益生菌作用於自閉癥狀小鼠的可能機理 （圖片來源：cell）

當然，我們要清醒的明白，雖然已經有了科學研究上的巨大進步，我們對自閉症的發生也有了更多的認識，要徹底預防和治癒自閉症，還有漫長的路要走。就如腸道菌群是如何影響我們的情感、態度和精神狀態，仍需要更多科學家的不斷探索！

參考文獻

Gut microbes and the brain: paradigm shift in neuroscience.J Neurosci.2014 Nov 12;34(46):15490-6

Mental Health: Thinking from the Gut.Nature 518, S12–S15 (26 February 2015)

Microbiota Modulate Behavioraland Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell.Volume 155, Issue 7, p1451–1463,19 December 2013

Gut–brain link grabs neuroscientists.Nature515, 175–177 (13 November 2014)

Autism and Our Intestinal Microbiota.J Mol Microbiol Biotechnol . 2015;25:51–55

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