腫瘤乾細胞最新研究進展（第5期）

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惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的疾病之一。對於多數惡性腫瘤患者而言，可採用化療、放射療法及生物免疫治療等方法來殺死大部分腫瘤細胞，但是卻無法從根本上治癒腫瘤。 腫瘤乾細胞（Cancer Stem Cell，CSC），也被稱作癌乾細胞，或癌症乾細胞，是指腫瘤中具有自我更新能力並能產生異質性腫瘤細胞的細胞。現在已經很清楚腫瘤乾細胞在腫瘤惡化和產生治療抗性中起了重要作用，最突出的表現在血液系統癌症如白血病中。因此，有學者提出了腫瘤乾細胞在腫瘤發生、發展、轉移過程中都有重要作用，但到底什麼是腫瘤乾細胞現在尚無準確定義。腫瘤乾細胞和腫瘤組織細胞不同。這些細胞自身分化較慢，但對很多物理化學損傷（如放療和化療）耐受。據說化療和放療還能促進腫瘤乾細胞的增殖。腫瘤乾細胞被認為是腫瘤治療複發的根源，因為即使多數腫瘤細胞被殺死，只要腫瘤乾細胞還在，根據定義這些乾細胞可以分化成腫瘤細胞。這一理論為我們重新認識腫瘤的起源和本質，以及臨床腫瘤治療提供了新的方向和視覺角度。 近年來腫瘤乾細胞學說受到越來越多人的關注，並在乳腺癌、腦腫瘤、攝護腺癌、肺癌、肝癌、結直腸癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤中都成功分離出了腫瘤乾細胞。基於此，小編針對腫瘤乾細胞的研究進行一番梳理，以饗讀者。

1.ACS Cent Sci：新研究揭示沙利黴素抗癌乾細胞的作用機制
doi:10.1021/acscentsci.8b00257

一個來自瑞典隆德大學的研究小組開發了一種可以抑製腫瘤乾細胞的新型熒光分子。通過捕獲該分子進入細胞時的熒光資訊使得研究人員可以使用細胞生物學手段揭示這個分子如何以及在哪裡與腫瘤乾細胞相互作用。

圖片來源：ACS Cent. Sci.

沙利黴素是一個由鏈球菌產生的小分子。過去的研究已經表明這個分子可以選擇性對腫瘤乾細胞發揮效應，但是背後的機制並不清楚。現在，隆德大學的研究人員創造了沙利黴素的熒光變異體以研究它是如何發揮作用的。 「我們已經知道它被癌細胞吸收時在哪裡結束作用。通過使這個分子發出熒光，我們成功捕捉了這個分子發揮作用的過程。」在隆德大學長官了一個有機化學研究小組的Daniel Strand教授說道。

2.Cancer Res：科學家揭示結腸癌新起源 小腸上皮細胞去分化是重要成因
doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-0043

一般認為結腸癌的細胞起源是殘留的成體乾細胞，這些細胞具有永生化的特點，並且逃脫了小腸上皮進行連續細胞更新的過程。但是，最近一些研究發現在某些特定條件下，分化的細胞也可以獲得乾細胞樣特徵，並形成腫瘤。確定這類腫瘤的細胞起源將有助於癌症預防以及癌症治療，不同起源的癌症通常對不同的治療方法產生應答。最近來自美國新澤西州立大學的研究人員對分化的小腸上皮細胞如何形成腫瘤進行了深入研究，相關研究結果發表在國際學術期刊Cancer Research上。 在這項研究中，研究人員發現了腫瘤起源於分化的小腸上皮的一種新情況。他們觀察到在小腸上皮細胞中，促分化轉錄因子SMAD4的失活能夠在短期時間內得到很好的耐受，但是在幾個月後，會形成腺瘤並伴隨著Wnt信號途徑的激活。SMAD4失活和WNT信號途徑的激活同時發生會導致已分化組織發生去分化並快速形成腺瘤。 轉錄分析結果表明，在SMAD失活和WNT途徑激活同時發生的情況下，這些去分化的細胞獲得了乾細胞特徵，表達分化小腸標誌物的細胞進入細胞周期重新表達乾細胞基因。 這些結果表明，當癌基因WNT信號途徑存在的時候，SMAD4能夠維持分化的小腸細胞特徵，因此阻止了分化的小腸上皮細胞發生去分化和腫瘤形成，針對這一現象未來可對結腸癌成因進行進一步分析，實現精準靶向治療。

3.Cell Metabol：通過靶向作用癌症乾細胞的代謝來成功治療癌症
doi:10.1016/j.cmet.2018.06.006

日前，一項刊登在國際雜誌Cell Metabolism上的研究報告中，來自密歇根大學的研究人員通過研究發現了一種至關重要的線索，或能幫助解釋癌細胞為何會對療法產生一定的耐受性。2003年，研究者Max S. Wicha及其同事通過研究發現，腫瘤中的一小部分細胞，即癌症乾細胞能夠有效促進癌症生長和擴散，而殺滅這些癌症乾細胞或許就能夠徹底消滅癌症。 研究者表示，當我們利用靶向療法時，這些療法通常僅會在一個特定的時間段內發揮作用，隨後癌症就會對療法產生一定耐受性，很多癌細胞耐受性都源於癌症乾細胞的作用，其能夠通過改變形式來躲避靶向療法的殺滅作用，因此研究人員或許就需要開發出多種乾細胞療法來攻擊多種形式的癌症乾細胞。 研究者指出，細胞代謝或許就能夠控制這些改變，這同時也提出了一種能有效攻擊癌症乾細胞的可能性策略；細胞能通過線粒體來獲得能量，而這依賴於細胞中氧氣和葡萄糖的水準，而癌症乾細胞則能夠操控所有的能量供給方式，在休眠狀態下，其能夠利用葡萄糖，而在增殖狀態下，其則主要依賴於氧氣水準。 因此研究人員就能以上述兩種方式來攻擊癌症乾細胞的代謝過程，文章中，研究者利用了一種用來治療關節炎的藥物進行研究，這種藥物能阻斷細胞中線粒體的功能，同時其還能控制細胞的葡萄糖水準從而間接阻斷癌細胞利用葡萄糖的路徑，當研究人員對乳腺癌小鼠進行檢測時他們發現，這種藥物能有效阻斷癌症乾細胞的正常功能。

4.EMBO J：研究人員發現控制惡性膠質瘤轉移的遺傳學機制
doi:10.15252/embj.201797115

膠質瘤是最常見也最惡性的腦癌，其中具有一小群乾細胞樣細胞（被稱作癌乾細胞），目前研究表明這群細胞介導了膠質瘤的複發以及治療耐藥性。

圖片來源：The EMBO Journal

上皮細胞間充質細胞轉化（EMT）誘導因子Zeb1與腦膠質瘤起始、侵襲及耐藥性有關，但是研究人員對Zeb1如何在分子水準發揮功能以及它調節哪些基因並不清楚。 而近日來自葡萄牙IGC研究所的科學家們發現，和傳統認為EMT因子是轉錄抑製因子的觀點相反的是，Zeb1與膠質瘤乾細胞基因表達的激活和抑製都有關係。轉錄抑製需要Zeb1直接結合DNA，而通過WNT信號通路效應因子Lef1間接招募至調節區域則會導致基因激活，而這並不依賴於Wnt信號。而有一些被Zeb1激活的腦膠質瘤基因被認為是與癌細胞遷移和侵襲相關的介導因子，包括鳥苷酸交換因子Prex1,。Prex1表達上調意味著腦膠質瘤病人生存期更短。

5.Cell Death ＆ Differ：科學家發現肺癌乾細胞代謝弱點 找到潛在靶向藥物
doi:10.1038/s41418-018-0101-z

在晚期非小細胞肺癌的治療過程中，癌細胞產生治療抵抗是到目前為止都無法解決的臨床難題，越來越多的證據表明癌症乾細胞是具有形成腫瘤並進行無限制自我更新能力的一群特殊細胞，傳統治療方法常常無法完全殺滅癌症乾細胞，這也是導致治療後複發和轉移的關鍵原因。到目前為止科學家們對於癌症乾細胞擴張過程中所需要的代謝途徑仍了解不足，但對該問題的研究將有助於開發新的治療手段。最近來自美國喬治城大學醫學中心的研究人員發現了癌症乾細胞的一個代謝弱點，並找到特異性靶向藥物或可幫助提高傳統治療藥物的效果。相關研究結果發表在國際學術期刊Cell Death ＆ Differentiation上。 在這項研究中，研究人員發現肺癌乾細胞依賴氧化磷酸化來產生細胞所需能量，維持細胞存活，並且這一過程依賴線粒體檸檬酸轉運蛋白SLC25A1的活性。研究結果表明在癌症乾細胞中SLC25A1在維持線粒體檸檬酸儲備和氧化還原平衡方面發揮重要作用，抑製SLC25A1的活性會導致活性氧簇的積累因此抑製癌症乾細胞的自我更新能力。 研究人員進一步發現在不同的病人來源腫瘤中，腫瘤對化療藥物順鉑和EGFR抑製劑治療的抵抗作用需要通過SLC25A1介導的線粒體活性，誘導癌細胞表現出乾性表型。他們找到一類新的SLC25A1特異性抑製劑，發現與順鉑或EGFR抑製劑聯合使用能夠產生更好的效果，重新恢復細胞和動物模型的抗腫瘤應答反應。

6.Cancer Res：新藥物可有效治療乳腺癌
doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2994

最近，來自休斯頓的研究者們利用電腦模擬的手段發現：目前已有的一類治療淋巴瘤的藥物同時有助於治療向腦部擴散的三陰性乳腺癌。在這項研究中，作者們篩選了數千種已有的藥物，視圖尋找能夠預防癌症擴散的有效分子。最終，他們發現一種叫做edelfosine的，已經被FDA批準用於治療淋巴瘤的藥物分子具有上述效果。

圖片來源：Houston Methodist

在最近發表在《Cancer Research》雜誌上的一篇文章中，作者揭示了他們如何向患者體內的三陰性乳腺癌乾細胞向小鼠腦部注射的實驗過程。通過接受藥物處理之後，腦部的癌症乾細胞增殖能力受到了阻礙。"該化合物能夠阻斷癌細胞與腦細胞的交流，從而阻止了癌細胞的進一步擴散。這一發現有助於腦部惡性癌症的預防與治療"，該研究的通訊作者Stephen T. Wong博士說道。

7.Cell Rep：腫瘤乾細胞為什麼耐受治療！可能是由於這個通路！
doi:10.1016/j.celrep.2017.11.025

作為OncoTrack項目的一部分，查理特綜合癌症中心（CCCC）的Joseph Regan博士及其同事與馬克斯普朗克分子遺傳學研究所、格拉茨醫科大學和拜耳公司的研究人員合作研究了一種靶向清除腫瘤乾細胞的療法。這種方法具有顯著提高療效的潛力，但是需要深入分析乾細胞中相關的細胞交流信號通路以及調節這些通路的基因。 研究人員首先進行了結腸癌乾細胞的基因測序，並使用小鼠模型及病人來源腫瘤細胞的3D細胞培養模型進行了功能研究。他們的研究發現腫瘤乾細胞的生存由一個特殊的刺蝟信號通路（SHH-PTCH1）控制，這個通路允許細胞對外部抑製乾細胞分化的信號產生反應。

8.Scientific Reports：新型計算方法找出化療耐葯靶標！
doi:10.1038/s41598-018-19284-3

大量的DNA甲基化和轉錄分析已經產生了大量的數據，但是從中找出和癌症發展相關的關鍵基因卻很困難。為了解決這個問題，來自日本大阪大學的研究人員使用高斯方程將大量的數據轉化為平滑函數，從中提取出合適的資訊——可以代表5mC甲基化水準的資訊。 「腫瘤中包含一種叫做腫瘤乾細胞（CSCs）的細胞，它們可以自我更新,具有致癌性，並在化療和放療耐藥性中發揮著重要作用。」這篇發表在《Science Reports》上的研究的第一作者Masamitsu Konno解釋道。「因此我們想通過CSC模式酶鳥氨酸脫羧酶確定胞內5mC的情況，以找到治療靶標。」 一種新的計算方法將基因表達水準和甲基化修飾數據整合在一起，使得研究人員成功地發現TRAF4是一個重要的化療耐葯基因。通過這種方法，研究人員還確定了幾種治療人胃腸癌（包括食管癌）的藥物的效果。已有許多研究報導某些腫瘤（如乳腺、肺部及攝護腺腫瘤）中TRAF4表達異常，但是這是首個研究發現TRAF4對於調節人食管癌CSCs功能至關重要。

谷君深情說

除了造血乾細胞移植技術相對成熟以外，其他乾細胞的應用還處在研究階段，並沒有真正發展到應用實踐，所以妄圖利用乾細胞名號鼓吹的各種商業宣傳我們都應謹慎。

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