靶向乾預結直腸癌乾細胞？薑黃素有望逆轉結直腸癌

結直腸癌（colorectalcancer，CRC）是常見的消化系惡性腫瘤之一，根據流行病學數據顯示，發達國家CRC致死率排名第三。儘管CRC在發達國家的發病率正在逐年下降，但是在中國在內的發展中國家中，其發病率呈逐年上升的趨勢。目前全球結直腸癌5年生存率為66%，但晚期患者的5年生存率僅為13%。

1、結直腸癌的根源-腫瘤乾細胞

結直腸癌是實體腫瘤的典型代表，具有相對清晰的發生發展過程，科學家們通過對結直腸癌的研究更加深入地了解到結直腸癌的本質。

一方面，發現腫瘤與腫瘤之間存在異質性，使得腫瘤的標準化治療向個體化治療的方向轉變；

另一方面，發現腫瘤記憶體也在異質性，即一種結腸癌內含有不同基因突變的多個細胞。

而進一步的研究發現腫瘤乾細胞（cancerstemcells，CSCs）的存在導致了腫瘤內異質性。

越來越多的證據表明，結直腸癌組織中存在著腫瘤乾細胞。這些乾細胞是腫瘤發展的驅動力，具有自我更新、增值和分化的潛能，在結直腸癌的發生、發展、複發和轉移過程中發揮著重要的作用，還可以抵抗化療。

腫瘤乾細胞（CSCs）是腫瘤中極小一部分具有無限自我更新、多向分化潛能和高度惡性的腫瘤細胞亞群，其已被證實存在於包括結腸癌在內的多種類型腫瘤中。乾預CSCs的可塑性可能會為傳統和靶向抗腫瘤治療提供新思路。2014年刊登在《Nature Medicine》雜誌上的一項研究顯示，通過阻斷結腸癌乾細胞相關基因，能從根本上解決結直腸癌的發生、發展、耐藥性及腫瘤複發等臨床難題。

腫瘤乾細胞的存在是引起腫瘤複發的一個重要因素，然而傳統治療策略對腫瘤乾細胞往往不具有靶向性。隨著分子生物學研究的不斷發展，研究者們發現薑黃素是靶向結直腸癌腫瘤乾細胞一個新的抑製劑，並逐漸探明了薑黃素靶向結腸癌乾細胞的作用機制。

這些研究者們的研究結果表明薑黃素未來或可成為治療結腸癌，抑製結直腸癌乾細胞生長，防止結直腸癌複發的一個重要靶向藥物。

2、薑黃素如何靶向乾預腫瘤乾細胞？

薑黃素乾預腫瘤乾細胞調控通路

眾所周知，在正常乾細胞中，細胞的自我更新和分化的平衡由數個信號通路所調控，一旦信號通路失控就形成了腫瘤。大量的研究結果表明，薑黃素可以通過直接或間接影響腫瘤乾細胞自我更新通路乾預腫瘤乾細胞生長，例如Wnt/β-catenin，Hedgehog和Notch通路。大多數（>90%）的結直腸癌患者有腺瘤性結腸息肉病或者β-catenin這兩種突變中至少一種突變。

在一項薑黃素對腫瘤乾細胞特異性抑製作用的研究發現，通過薑黃素處理的敏感性細胞系中，細胞克隆球形成能力下降、腫瘤乾細胞標記基因或蛋白表達下降以及腫瘤形成受到抑製，這都表明薑黃素可以導致腫瘤乾細胞出現特異性缺失。

利用薑黃素和FOLFOX聯合作用於FOLFOX耐葯的結腸乾癌細胞，發現薑黃素聯合給葯後乾細胞球顯著減少，乾細胞標誌基因CD44和CD166表達下調，表皮生長因子受體EGFR的表達上調。

而在關於薑黃素及薑黃素類似物抗腫瘤作用的研究中也發現，薑黃素及薑黃素類似物能夠靶向作用結直腸癌乾細胞，例如發現薑黃素類似物CDF是結腸癌乾細胞有效的抑製劑，新型薑黃素膠束劑型能夠抑製結腸癌乾細胞生存。

薑黃素改變腫瘤微環境乾預腫瘤乾細胞

腫瘤乾細胞的生存需要特定的腫瘤微環境。在炎性腫瘤微環境中，核因子NF-κB通過活化的Wnt信號通路誘導非乾細胞去分化，從而使組織獲得腫瘤發生的能力，消除特定的腸上皮細胞RelA/p65（NK-κB亞部門）可阻斷結直腸癌乾細胞的擴增，表明體內炎症環境對CRC乾細胞的產生具有重要作用。薑黃素能抑製IkB的降解而阻斷細胞因子誘導的NF-kB的激活及致炎因子的表達，改變腫瘤乾細胞生存的腫瘤微環境。

由於存在有助於化療耐藥性的腫瘤乾細胞（CSCs），克服腫瘤複發仍然是治療結直腸癌的一個主要挑戰。薑黃素及其類似物已被證明，而且越來越多的證據表明，薑黃素及其類似物通過靶向乾預、調節CSCs信號通路，改善腫瘤乾細胞生存的腫瘤微環境，進而有可能以CSCs為靶向有效地殺死癌細胞，預防和治療結直腸癌以及其他腫瘤。

3、乾預結直腸癌乾細胞的防治作用

終上所述，通過對結直腸癌乾細胞（CSCs）的乾預, 對結直腸癌乃至於其他腫瘤的預防和治療都有積極的意義。

乾預乾細胞對結直腸癌的防治意義

1、早期識別正常的組織乾細胞和CSCs，並對CSCs進行乾預,可能成為一種預防腫瘤發生的手段；

2、針對CSCs內部異常活化的信號通路進行乾預，如Wnt途徑、TGF-β/BMP途徑、Notch途徑等，均可以促進細胞分化，減少細胞增殖；

3、消除微環境對乾細胞的不良影響，在肉眼可見的腫瘤出現之前，腫瘤周圍的基質細胞已經發生改變，平衡微環境中各種細胞和生長因子、炎症因子水準，可降低正常乾細胞向CSCs轉化的概率；

4、增強CSCs對化療藥物的敏感性，例如研究發現結腸癌細胞CD133+對化療葯5-Fu或奧沙利鉑的抵抗性比CD133-結腸癌細胞更強，但是在加入IL-4抗體後，CD133+結腸癌細胞對化療藥物的敏感性增加，藥物可顯著抑製腫瘤生長。

4、結論

作為一個中藥提取物的薑黃素已被臨床試驗證明為耐受性良好、沒有造成顯著毒性的藥物，而且具有良好的抗癌和抗CSCs潛力。未來可以進一步開發，使用更好的配方，以提高現有治療方式的療效，成為防治結直腸癌的一個重要靶向藥物。