腸道菌群和帕金森病、阿爾茲海默病

腸道細菌與大腦之間有著千絲萬縷的聯繫，除了影響我們的情緒和食慾，腸道菌群神經退行性疾病的發生過程中也起到了重要作用。現在世界上有4700萬人飽受這種疾病的困擾，預計2050年時，每3秒鐘就有一個新的病人出現，我們會有超過一億三千萬人受它的困擾。神經退行性疾病中最有名的就是老年癡呆症中的阿爾茨海默病。阿爾茲海默病患者及家屬都非常痛苦，患者生活不能自理，記憶逐漸丟失。但是如果從分子水準上認識老年癡呆症，也許會為治療帶來曙光。

神經退行性疾病可能與內源性蛋白質的錯誤摺疊相關，這些蛋白質以類似於朊病毒的方式從身體的一個區域擴散到另一個區域。而細菌可促進人體蛋白質形成澱粉樣蛋白，並增強體內炎症反應，從而導致神經變性[1]。

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帕金森病(Parkinson』s disease, PD)是一種常見於中老年的神經系統變性疾病，但近年來有年輕化的趨勢，臨床上以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直、姿勢平衡障礙為主要特徵。PD有兩大病理特徵：一是黑質多巴胺能神經元及其他含色素的神經元大量變性丟失，二是殘留的神經元胞質內出現以α-突觸核蛋白(α-syn)為主要成分的路易小體。一直以來，我們認為PD只有在環境因素、遺傳因素、神經系統老化等因素的共同作用下才會發病，但是現在越來越多的研究表明，PD與腸道菌群之間有著緊密的聯繫。而腦-腸軸可能就是兩者之間的紐帶。

1.1 腸道病變早於大腦病變

許多PD患者出現帕金森癥狀之前先出現了胃腸道癥狀，如便秘。所以有許多患者先到消化科就診，然後並沒有發現大的問題，等到病變進展到大腦出現運動癥狀時，患者才到神經科就診。腦-腸軸的失調可能是它的主要原因，這提示我們PD的病理過程是從腸道擴散至大腦的[2-3]。研究表明，在PD的早期，腸道神經系統就已經發生病變了，它甚至比中樞神經系統先受累[3-4]。Hawkes等人[5]在2007年提出了雙擊假說，認為α-syn通過兩種不同的途徑傳播到中腦：（1）通過鼻腔，從嗅球到顳葉; （2）通過吞咽唾液中的鼻腔分泌物，然後經腸道神經系統傳播。2014年，這個傳播過程在小鼠身上得到了驗證 [6]。

另外，臨床和病理兩方面證據也都表明神經系統退變時會伴有胃腸道癥狀[7]，有醫生評估了PD患者胃腸道癥狀發生的比例，流涎、吞咽困難、噁心、便秘、大便功能紊亂分別佔了70%、52%、24%、29%、66%，而且只有PD活動度和病程與胃腸道癥狀相關，患者的年齡、性別、抗帕金森治療、鍛煉、攝入膳食纖維均與胃腸道癥狀無關[8]。

胃排空障礙是PD的一個重要癥狀，它可能影響藥物葯代動力學，導致左旋多巴的吸收下降從而加重運動癥狀的波動[9]。此外，潰瘍病和幽門螺桿菌感染也與PD有關[10]，這也可以解釋為什麼有些PD患者同時患有消化性潰瘍或炎症性腸病。

便秘是PD最為突出的胃腸功能障礙，它像是PD的前驅癥狀或者早期表現[11]。不管是治療還是未治療的受試者，甚至在沒有癥狀性便秘的患者中，食物殘渣通過結腸的時間都增加了[12]。一項回顧性分析研究了排便頻率與PD風險之間的關係，發現不經常排便的人患PD的風險更高 [13] 。而來自芬蘭的一項研究稱，PD患者的便秘不只是單純的便秘，可能是因為患有結腸功能障礙，他們發現具有腸易激綜合征樣癥狀的PD患者中普氏菌 (簡稱P菌)較少，這說明腦-腸-菌群軸可能與帕金森患者的胃腸功能障礙有關[14]。

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1.2 菌群與血腦屏障

在無菌動物模型中發現，腸道菌群可以使血腦屏障的通透性改變[15]，α-syn就可以通過血腦屏障雙向運輸出入大腦。血腦屏障是中樞神經系統的重要保護機制，負責嚴格控制進出大腦的分子。但隨著年齡的增長，血腦屏障的功能下降，大量病原體、免疫細胞及其產物(如α-syn)更容易進入大腦，導致大腦產生病變[16-17]。病原菌產生的脂多糖和促炎因子促進了炎症反應，脂多糖誘導的炎症可以破壞血腦屏障的通透性增加大腦對α-syn的攝取[18]。在PD的動物模型中，外周誘導的炎症會誘導小膠質細胞損害多巴胺能神經元[19]，與慢性胃腸疾病相關的促炎因子會誘發腦部炎症和多巴胺能神經元的死亡，最終可能導致PD的發生[20-21]。

1.3 遺傳因素

除了上面講到的多種影響因素，遺傳因素在腦-腸軸與腸道炎症之間的相互作用中也起到重要作用。現已證明載脂蛋白ApoE的ε4等位基因可增加PD等突觸核蛋白病中癡呆的風險[22]，與克羅恩病相關的CARD15基因也在PD患者中過表達，這個現象也說明胃腸道炎症能促進PD的發病[23]。那麼有胃腸疾病家族史的個體，不僅胃腸疾病的患病風險增加，PD的患病風險也增加了。

1.4 菌群變化

PD患者的腦-腸軸的改變在整個發病過程中起到了重要作用，那麼這些菌群到底有什麼樣的變化呢？多項研究均表明半數以上的PD患者小腸細菌呈現過度生長的情況，發生率從54%到67%不等。

上面提到了芬蘭的學者發現PD患者腸道中的P菌比正常人豐度低(類型和數量少)[14, 24]，而P菌是人體腸道的共生菌，它們能產生黏蛋白和短鏈脂肪酸[25]，當它們減少時，腸道通透性增加，腸道細菌抗原和內毒素就有更多機會侵入機體，這樣會引起α-syn過度表達，甚至使其發生錯誤摺疊[26]。α-syn過多的另一種原因可能是短鏈脂肪酸通過調整基因的表達來影響α-syn的清除[27]。然後這些不應該出現的α-syn沿著前文提到的兩種途徑轉移到腦內，導致PD。芬蘭學者還對不同表型的PD患者進行了對比，發現以姿勢步態異常為主的患者比以震顫為主的PD患者腸道中腸桿菌要多，具體機制尚不清楚 [24]。

縱觀這些研究，PD的兩大病理特徵幾乎均可因腸道菌群的改變而形成，因此我們有理由相信腸道菌群是影響PD發生發展的重要因素，或許這能成為治療PD的一個方法。

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阿爾茲海默病(Alzheimer disease, AD)是老年期最常見的癡呆類型，約佔老年期癡呆的50~70%。AD發生於老年和老年前期，是一種以進行性認知功能障礙和行為損害為特徵的中樞神經系統退行性病變。主要表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等。有關AD的發病機制有多種學說，影響較大的有β-澱粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)瀑布理論和tau蛋白學說，前者認為Aβ的生成和清除失衡是導致神經元變性和癡呆的起始事件，後者認為過度磷酸化的tau蛋白使神經原纖維纏結(NFT)形成，進而破壞了神經元和突觸的正常功能[28]。總之就是不好的蛋白沉積在大腦，使得神經元不能正常工作了。

腸道菌群在AD的發病中的作用與在PD中相似，均始於腦-腸軸失調。腸道菌群會產生大量的脂多糖、澱粉樣蛋白和各種微生物分泌物，在健康狀態下，機體也暴露於大量的脂多糖和澱粉樣蛋白[29]。這種暴露可能對健康有害，特別是當機體衰老時，胃腸粘膜和血腦屏障結構發生變化，滲透性增加，這些有害物質會更容易到達大腦，引起AD、PD等疾病[29-31]。我國學者進行了一項有趣的研究，他們將小鼠暴露與慢性雜訊中，發現小鼠腸道微生物群發生改變，並加速了與年齡相關的神經化學和炎症失調，促進了小鼠腦內AD樣改變(認知障礙和Aβ積累) [32]。這不禁讓我想到一個問題，當我們長期置於吵鬧的環境中時，會增加患AD的風險嗎？我們可以期待後續的研究來告訴我們答案。

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腸道菌群也可產生一系列神經活性分子(如血清素，犬尿氨酸，褪黑激素，GABA，兒茶酚胺，組胺和乙醯膽鹼)[33-34]及短鏈脂肪酸(包括乙酸鹽，丁酸鹽和丙酸鹽)，從而影響腦的功能。乙酸鹽可以穿過血腦屏障，向大腦發出飽足感，丁酸鹽可導致運動性增加，丙酸鹽會降低運動性並增加分泌物。此外，它還能影響小膠質細胞並降低血腦屏障的滲透性[35-37]。丁酸鹽是一種多功能分子，可保護神經並改善腦健康。在小鼠中的創傷性腦損傷模型中，向腹膜內注射丁酸鈉能減弱神經元缺陷和腦水腫，並恢復了血腦屏障的功能[38]。在小鼠的AD模型中，丁酸鈉對學習和記憶有顯著改善，並使得學習相關的基因表達增加[39-40]。

對腸道菌群的研究終將是要為人類健康服務的。現在腸道菌群已經開始應用於臨床了。如糞便微生物群移植現在越來越多地用於治療複發性梭狀芽孢桿菌機會性感染的患者，取得了非常好的臨床效果[41]。此外，小鼠之間的糞便移植能夠轉移小鼠不同品系之間的行為特徵[42]，比如一隻性格暴躁攻擊性強的小鼠和一隻性格溫順安靜的小鼠，將它們兩的腸道菌群互換移植，能使它們兩的性格互換。可以預期，將健康人群中的糞便微生物群移植到AD患者的腸道中可以幫助恢復正常腸道菌群，並減少原有菌群對腸道和腦功能的負面影響。

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既然PD和AD等神經系統疾病可能起源於腸道，那麼對於高危人群使用食物調節腸道菌群應該是可以起到一定的預防作用的。

無論是PD、AD等神經退行性疾病，還是癲癇這一類神經元異常放電的綜合征，目前都是以藥物治療為主，有適應症者可進行手術，如帕金森患者可採用DBS(腦深部刺激)手術。但是藥物治療的效果有限，而手術的費用較高，且有些患者因身體情況無法進行手術。近年來對腸道菌群的研究為我們提供了一種全新的治療思路，在這個比我們身體細胞總數還多的微生物群體裡隱藏著諸多疾病的密碼，疾病的表現和菌群變化之間的高度相關性告訴我們這絕不是偶然，來自全球各地的同道都在致力發掘其背後的故事，為戰勝疾病默默努力著。希望在不久的將來，這些藥物很可能像青黴素、格列衛的發明一般驚艷世人，給廣大患者帶來更高的生活品質。

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