MDCO：降脂領域的下一個「立普妥」？

文 | 二毛博思

麥迪遜醫藥擁有來自ALNY授權的Inclisiran，而該藥物有望成為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）治療領域的重磅藥物。鑒於此，公司具有較大可能被巨頭收購。MDCO的Inclisiran到底價值幾何，與已獲批藥物的相比有什麼特別之處，本文試圖揭曉答案。

1

投資要點

• The Medicines Company(MDCO)當前唯一之前的研發管線為授權自ALNY的siRNA藥物Inclisiran，Inclisiran有望成為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）治療領域的重磅藥物。MDCO擁有的Inclisiran權益當前最保守的價值為24億美元。

• 截至2019年3月31日，公司共有現金2.02億美元。公司在6月26日進行了增發，增發價33美元，合計募資金額1.725億美元（扣除費用前）。

• 公司大股東Sarissa Capital在6月增持了MDCO，Venbio也增持了公司股票。

• 公司將於Q3發布三項臨床III期試驗Topline數據，主要及次要臨床終點均為替代性終點（LDL-C、ApoB、PCSK9等），之前的II期試驗發布過此類數據，預計不會有太多意外。該試驗屆時已進行510天，有可能會發布CVOT方面的數據，考慮到PCSK9單抗藥物的良好數據，預計CVOT數據不會難看（若難看，公司應該會選擇在Phase III - ORION-4的數據發布時再發布）。因此，發布數據後，股價極有可能上漲。

公司的藥物為重磅藥物，具有較大的被收購可能，收購對象可能為輝瑞。但考慮到基於CVOT的Label Expansion時間最快可能要到2023年，收購舉措可能不會太早發生。（收購傳聞如AMRN）

The Medicines Company(MDCO)是一家總部位於新澤西州的生物製藥公司。公司擁有siRNA藥物Inclisiran80%的全球權益，Inclisiran有望成為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）治療領域的重磅藥物。

• Inclisiran用於Dyslipidemia / Hypercholesterolemia

2

疾病介紹

血脂異常是一類較常見的疾病，是人體內脂蛋白的代謝異常，主要表現包括總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯升高和/或高密度脂蛋白膽固醇降低等。LDL-C被稱為壞的膽固醇，是高膽固醇血症治療時的重點調控指標之一。

根據WHO和CDC的數據，全球每年共有1730萬人死於心血管疾病（CVD），其中美國為85.4萬人；更有效的LDL-C管理能減少約50%的死於動脈粥樣硬化性心血管疾病的人。

3

競爭分析（在研藥物列表見database-Dyslipidemia）

用於血脂異常的已獲批和在研藥物眾多，在BMT資料庫能找到的該適應症下共有192條研發記錄，已進入臨床階段或獲批（包括海外）的記錄共93條。不同類型的降脂藥物作用機制不同，根據Inclisiran的作用機制和適用範圍，主要關注與Inclisiran存在直接競爭關係，即，適應症含高膽固醇血症，而作用機理上能降低LCL-C的藥物。

• 與已獲批藥物的競爭分析

最常用的藥物為他汀類藥物和依折麥布等。這些藥物為口服給葯的短效藥物，因專利到期而價格低廉（年平均花費僅約為300美元）。但是根據一份早期的數據，目前約有80%的服用他汀類藥物的患者沒有達到LDL-C＜70mg/dL的目標。

圖1 ：來源：Company presentation

而在5740萬已診斷為家族性高膽固醇血症（FH）或ASCVD的患者中，美國、EU5和日本共有2470萬的病人未能達到LDL-C＜70mg/dL的治療目標。在美國和EU5，未能達標的患者比例高達46.2%和48.2%。

圖2

導致未達標的藥物相關原因主要包括兩點。一是短效藥物（需長期服用）的患者依從性較差。43%到67%的患者一年後不能堅持治療方案。只有5%的患者在5年後仍然堅持治療。不遵醫囑會導致心臟事件風險增加4倍，心臟死亡風險增加2倍。

其二，有部分病人無法耐受他汀類藥物的副作用（肌肉事件和肝臟副作用），因而使用可耐受的最高劑量的他汀類藥物及其它常用降脂藥物均無法有效地控制病情。

作用於PCSK9的藥物被認為可提高患者依從性也可用於不耐受他汀類藥物病人的治療。PCSK9，全稱前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9型，被認為是新發現的最可靠的降脂藥物靶點。目前已有兩款PCSK9的單克隆抗體藥物獲批，即安進的Repatha和再生元的Praluent。這種單抗藥物可結合PCSK9，從而減少PCSK9與LDLR的結合，提高肝臟清除LDL-C的能力，降低血液中LDL-C的水準。根據Repatha和Praluent的試驗數據，PCSK9單抗藥物亦能顯著降低心血管疾病患者的多種心血管事件發生（見下文臨床結果比較）。

Inclisiran為靶向PCSK9基因的siRNA藥物，可有效減少PCSK9的表達，從而最終達到降低LDL-C水準的目的。

圖3：臨床結果比較1（試驗結果部分僅選擇替代終點LDL-C）

*僅選取可比較的臨床數據。藥物的臨床試驗設計不完全相同，入組標準的細節披露不充分，絕對數值相差不大時認為差異不大。

**Inclisiran後期給葯為半年一次，有人質疑其在兩次給葯期間對LDL-C的下降幅度有所減弱，但公司電話會議上著名的KOL之一John Kastelein博士說，LDL-C的降低水準百分比有細微變化時，在LCL-C的絕對值上是很小的。

圖4：臨床結果比較2（CVOT）

註：Inclisiran目前僅有替代終點LDL-C或其它替代終點數據，尚無CVOT。

很難直接比較PCSK9單抗的CV影響的差別，但單抗藥物對於中風、心肌梗塞等指標上均顯示有明確的效果。

圖5：Praluent和Repatha的獲批時間表（在獲批上均分步進行）

4

產品價格

Praluent原價~$14,664/year，Repatha 原價$14,100/year。安進和再生元（REGN）均已完成產品降價。根據Drugs.com的數據，Praluent當前價格為478.2美元/四周，Repatha當前價格為243.4美元/兩周（注僅對比兩周一次的劑型價格），二者價格相當。按照一年52周計，Praluent和Repatha年花費分別為6216.6和6328.4美元。

圖6：銷售表現（銷售額，百萬美元），來源：Datamonitor資料庫

在定價方面，Praluent和Repatha相當。Praluent雖然是最早獲批的PCSK9單抗藥物，但早期獲批的適應症窄於Repatha，後期拓寬適應症的進度也偏落後。這或許是Praluent銷售情況落後於Repatha的主要原因。

Inclisiran成功的市場化也必須基於合理的適應症開發。Inclisiran當前已設計了5項臨床III期試驗。

Phase III - ORION-10 (US)，為全部在美國進行的III期臨床試驗，受試者總人數1500+，患者患有動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）合併LDL-C升高。將於2019年Q3發布Topline數據。

Phase III - ORION-11 (EU)，受試者為ASCVD及ASCVD-risk equivalents (symptomatic atherosclerosis, Type 2 diabetes, familial hypercholesterolemia, including subjects whose 10-year risk of a cardiovascular [CV] event assessed by Framingham Risk Score (by Framingham Risk Score >20%) or equivalent has a target LDL-C of < 100mg/dL)，試驗地點包括英國、烏克蘭、德國、波蘭、捷克和南非，受試者總人數1500+。將於2019年Q3發布Topline數據。

此外還有兩項III期臨床試驗，用於家族性高膽固醇血症。將於2019年Q3發布數據的是Phase III - ORION-9 (Heterozygous FH Subjects, HeFH subjects)。還有一項純合子FH（HoFH）（最難治的一類，患者人數較少）的臨床試驗Phase III - ORION-5 (Homozygous FH Subjects)，2019年2月剛啟動試驗。（在HoFH的II期試驗中，一名患者（patient A）的PCSK9和ApoB降低明顯，但對LDL-C無影響，後期需關注。）

最後，還有一項長期跟蹤的III期臨床Phase III - ORION-4，受試者為ASCVD患者，預計將招募15000人。2018年10月啟動臨床試驗。

將於Q3公布的三項臨床III期試驗主要及次要臨床終點均為替代性終點（LDL-C、ApoB、PCSK9等），之前的II期試驗發布過此類數據，預計不會有太多意外。該試驗屆時已進行510天，有可能會發布CVOT方面的數據，考慮到PCSK9單抗藥物的良好數據，預計CVOT數據不會難看（若難看，公司應該會選擇在Phase III - ORION-4的數據發布時再發布。）

根據Praluent和Repatha的審批經歷，Inclisiran獲批最大的適應症人群將發生在ORION-4試驗結果出來之後，預計快的話將在2023年（參考Repatha），慢的話將會在2025年（參考Praluent）。

5

在研藥物的競爭分析

ETC-1002（bempedoic acid）是ESPR正在開發的一種口服小分子降脂葯，可抑製脂肪酸和膽固醇的合成，促進脂肪酸的氧化。作用機制：它被認為是通過抑製ATP檸檬酸裂解酶(ACL)發揮作用的，ACL是膽固醇合成途徑的一部分，與他汀類藥物抑製的酶上遊幾步。ESPR稱ETC-1002只會延長他汀類藥物的暴露時間，但不會增加最大濃度，ESPR沒有透露更多的細節。

在Phase III - CLEAR Harmony試驗中，ETC-1002對於HeFH或ASCVD患者，在第12周時LDL-C降低20%，第52周降低16%。在5-component MACE發生率為4%，安慰劑對照組為4.6%。ETC-1002聯用依折麥布用於當前最大可耐受劑量的他汀藥物仍無法控制LDL-C。

ETC-1002還進行了一項名為Phase III - CLEAR Harmony (1002-040)，試驗結果顯示52周的MACE數據為：3-component MACE 1.9% vs placebo 2.3%，4-component MACE 3.8% vs placebo 4.2%， 5-component MACE 4.0% vs placebo 4.6%。該試驗中還曾爆出ETC-1002也有較高的肝功能測試(LFT)升高率（0.54%），儘管該值在他汀類藥物的標籤範圍內，但近半數的案例發生在試驗的後半段，Informa處於謹慎的考慮，將該葯的LOA下調了5%。

ESPR還開發了一款ETC-1002與依折麥布的合劑，二者聯用時12周的LDL-C降低幅度可達35%，而ETC-1002在該試驗中的數值為20%，依折麥布為24%。

ETC-1002當前已提交NDA，PDUFA為Feb. 21, 2020。獲批的主要風險在於52周的CV數據和肝功能數據是否會受質疑。

若ETC-1002能獲批，考慮到其口服給葯的特性和降低LCL-C的能力，在定價合理的情況下，可能拿下一定的市場。

目前作用於PCSK9的在研藥物還有一款單克隆抗體，兩款疫苗，一款antisense藥物，研發久未更新或多次延遲或僅處於I期，暫不考慮。

其它值得關注的藥物包括：REGN的單抗藥物Evinacumab，但目前僅用於HoFH，已進入III期；MDGL的MGL-3196，但當前適應症僅為HeFH，II期；RGNX的RGX-501，是一種腺病毒療法，可表達LDL-R，能直接調節LDL-C的代謝，適應症為HoFH，目前處於I/II期，預計將於2019年發布cohort2的中期數據；AMGN和Arrowhead還開發了一款siRNA藥物AMG 890，可降低脂蛋白酶的表達，處於臨床I期，2020年中前發布I期Topline。考慮到其適應症和進度，暫不足以威脅到靶點為PCSK9的藥物。

6

Inclisiran估值

Inclisiran的授權情況：2013年2月，Alnylam Pharmaceuticals（ALNY）和The Medicines Company（MDCO）達成合作協議，ALNY將旗下針對PCSK9的兩款siRNA藥物ALN-PCS02和ALN-PCSsc授權給MDCO，MDCO將負責藥物II期及以後的臨床開發工作和商業化，為此，MDCO付出2500萬美元的先期付款，未來研發及商業化里程碑付款總金額為1.8億美元，ALNY還享有20%的銷售分成。

Inclisiran即ALN-PCSsc，ALN-PCS02的研發已暫停。

Inclisiran為化學修飾的siRNA，共價綴合GalNAc配體。ALNY已同意將Inclisiran的生產技術轉移給MDCO或第三方合作生產商。

Inclisiran的價格：Inclisiran由MDCO或由第三方合作生產商生產，目前未知生產成本，但在規模化生產中，理論上能將成本降低。MDCO給出的評論是「Inclisiran的生產過程讓其定價具有競爭力」。預計其價格低於或與Praluent和Repatha相當。BMT預估的藥物銷售模型中，Inclisiran的價格約為Praluent和Repatha的75%。

Inclisiran的巔峰銷售額及巔峰銷售時間：BMT預計Inclisiran將於2023年獲得label expansion，將在2026年的銷售額與Praluent和Repatha相當，約為56億美元，因2026年是預測期的最後一年，不代表Inclisiran的巔峰銷售額。

若進行保守地估計，假設Inclisiran於2025年獲得Label Expansion。考慮到Praluent和Repatha已完成醫保工作，Inclisiran的市場化進程應更快，較為保守地估計達到巔峰銷售額的時間為2029年。根據上文，US、EU5和Japan未達到LDL-C控制目標的人數為2470萬。該數據基於NHANES，約有76%的用藥患者的LCL-C高於70mg/dl，高於心血管專家報告的30-40%。因此，進一步保守估計的話，患者總人數應為741萬人。

接受PCSK9藥物治療的比例設為60%，Inclisiran、Praluent和Repatha三分市場。價格按照Praluent的75%計，及零售價約為4700美元，出廠價為3076（BMT假設）。則，保守的巔峰銷售額為45.59億美元。

綜上，最保守地估計，Inclisiran的巔峰銷售額於2029年取得，保守的巔峰銷售額為45.59億美元。

假設市銷率為3。折現率設為10%。當前Inclisiran獲批可能性為57%(10% Above Avg.)。則Inclisiran當前的保守價值為30.06億美元。

MDCO擁有80%的權益，即MDCO擁有的Inclisiran價值24億美元。

7

其它研發管線

MDCO公司歷史悠久，最早於2000年以每股16美元的價格上市，目前旗下研發管線非常少，應已進行過資產剝離。

2018年1月，公司將旗下所有傳染病資產剝離給了Melinta (MLNT)，進一步聚焦於Inclisiran的研發。

目前，公司僅有Angiomax一款已獲批藥物，該葯2000年獲批，已過專利保護期，2018年銷售額僅有610萬美元，公司的10K文件提到已於2018年8月將Angiomax的權利出售給了Sandoz，2019年Q2生效。

此外，公司作為Partner參與阿斯利康（ANZ）的藥物Brilinta在US的商業化，2018年Brilinta在美國的銷售額為5.88億美元，按照合作協議，阿斯利康每年將向MDCO支付1500萬美元，用於開展預先商定的商業化活動。如果達到了業績閾值，ANZ每年將額外支付至多500萬美元。

（Angiomax的適應症為急性冠脈綜合征和心絞痛，Brilinta當前獲批的適應症為急性冠脈綜合征，由此認為MDCO擁有較為豐富的心血管用藥的商業化經驗。）

8

公司現金狀況

截至2019年3月31日，公司共有現金2.02億美元，根據公司的預測，現金足夠支持運營至2019年4月26日。

但是，公司仍在6月26日發布了增發公告，以33美元/股的價格增發，合計募資金額1.725億美元（扣除費用前）。（考慮到公司自年初以來股價已近翻倍，推測公司管理層認為當前價位增發也不算虧。）

9

管理層

Mark Timney在2018年12月被任命為公司新的CEO，他曾在跨國葯企中有超過25年的工作經歷，在默克公司(Merck, MRK)有豐富的心血管產品發布經驗。原CEOClive Meanwell, M.D., Ph.D.,將轉任Chief Innovation Officer。

10

主要股東增減持情況

圖7

11

公司近期股價異動

2019年6月24日盤後，MDCO宣布增發新股募資$150M（超額配售上限為$22.5M），募資所得用於Inclisiran的研發和一般用途。26日宣布增發價為33美元，超額配售681818股，交易在28日完成。公司股價在25日跌4.52%，隨後幾日一路回升，最高股價38.69美元。

2019年4月25日，公司發布Q1財報，Medicines盤前漲3%。股價當日微漲，次日大漲5.97%。

2018年12月12日盤後，公司宣布發行債券，次日股價大跌14.5%。2018年12月14日，公司USD150M的可轉換債券定價，債券利率為3.5%，半年付一次利息，轉換價格為普通股時按照25.19美元/股計（前一個交易日收盤價為19.76美元），股價小跌3.54%。

2018年12月11日，Mark Timney被任命為公司新的CEO，他曾在跨國葯企中有超過25年的工作經歷。原CEOClive Meanwell, M.D., Ph.D.,將轉任Chief Innovation Officer. 股價當日無異動，次日大漲11.64%。

去年8月底-12月下旬，公司長期沒有重大催化劑，股價自高位的~41美元，一路狂跌至最低16.69美元。（原因還有可能是因為Praluent和Repatha因當時過高的定價而銷售不佳。）

2018年8月，首個siRNA藥物Onpattro獲批，這可能也是該公司股價在8月到達高位的原因之一。

免責聲明

報告的全部內容隻供做參考之用，並不構成投資建議，也並非作為買賣、認購股票或其它金融工具的保證。基岩研究院對這些信息的準確性和完整性不作任何保證，也不保證所包含的信息和建議不會發生任何變更。投資者依據本報告提供的信息進行證券投資所造成的一切後果自負。