吳林：抗心律失常藥物的新分類及其臨床應用｜SCC 2019

心律失常是人類較為常見的疾病，多數人在其生命歷程中會經歷包括竇速、竇緩在內的心律失常。抗心律失常藥物（ADD）是心律失常治療的基礎，精確的分類有利於更清楚地了解其作用與機制。在近日召開的第21屆中國南方國際心血管病學術會議（SCC 2019）上，北京大學第一醫院心內科吳林教授就「抗心律失常藥物的新分類及其臨床應用」做了精彩報告，要點如下。

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傳統分類方法及其局限性

Vaughan Williams根據ADD作用的電生理學特點將其分為4類：

Ⅰ類：又可分為：Ⅰa類（奎尼丁），適用於短QT綜合征、早期復極綜合征；Ⅰb類（利多卡因、美心律）；Ⅰc（心律平），適用於無器質性心臟病的心律失常，房顫與室性心律失常。

Ⅱ類：代表藥物有β受體阻滯劑、倍他樂克，適用於大多數心律失常。

Ⅲ類：為動作電位（AP）延長劑，代表藥物為胺碘酮、索他洛爾。

Ⅵ類：為鈣拮抗劑，代表藥物是維拉帕米，適用於室上速、右室流出道或左室分支型室速。

然而，ADD不斷推陳出新，傳統分類方法問題突出：

（1）架構過於簡單，很多藥物無法分類，例如傳統藥物（異丙基腎上腺素、洋地黃、腺苷、阿托品類藥物）、心房選擇性藥物（決奈達隆、維尼卡蘭、替地沙米、Ikur抑製劑）、晚鈉電流抑製劑（雷諾嗪）、竇房結電流抑製劑（伊伐布雷定）、中藥（穩心顆粒）；

（2）緩慢心律失常藥物不在分類中；

（3）多靶點作用機制不充分；

（4）抗心律失常與致心律失常無界限。

因此，在Miles Vaughan Williams百年誕辰之際，有學者提議對ADD進行重新分類。（Circulation：抗心律失常藥物的最新分類）

在ADD新分類方法中，ADD被分為8大類，32個亞類。

1. 0類：HCN通道阻滯劑

新增0類藥物超極化激活的環核苷酸門控（HCN）通道阻滯劑，代表藥物為伊伐布雷定，適用於不適當的竇速或竇速伴心力衰竭。

2. Ⅰ類：電壓門控鈉離子通道阻斷劑

新增了Ⅰd類晚鈉電流抑製劑，其作用與Ⅰa-c明顯不同。其代表藥物有雷諾嗪、CS-458967、GS-615（Eleclazine）和F15845，可抑製相對較小而持續的ⅠNaL、ⅠNa快速失活，降低細胞內鈣濃度，CaMK依賴途徑。

3. II類：自主神經抑製劑和激動劑

IIa類：β受體阻滯劑，可分為非選擇性β受體阻滯劑（卡維地洛、普萘洛爾和納多洛爾）和選擇性β1受體阻滯劑，比索洛爾、美托洛爾等。

IIb類：非選擇性的β腎上腺素能受體激動劑，如異丙腎上腺素。

IIc類：毒蕈鹼型M2受體抑製劑，如阿托品、山莨菪鹼、東莨菪鹼。

IId類：毒蕈鹼型M2受體激動劑，如乙醯甲膽鹼等膽鹼、洋地黃。

IIe類：腺苷A1受體激動劑，如腺苷和ATP，適用於室上速和特發性室速。

4. III類：鉀離子通道阻滯與開放劑

IIIa類：電壓門控鉀離子通道阻滯劑，主要包括：

（1）非選擇性鉀離子通道阻滯劑，如氨巴利特、胺碘酮、決奈達隆；

（2）HERG通道介導的快速鉀離子電流阻滯劑，如多非利特、伊布利特、索他洛爾；

（3）Kv7.1通道介導的慢速鉀離子電流阻滯劑，可延長動作電位時程（APD）、有效不應期（ERP）和QT間期，仍處於研究階段，尚未上市；

（4）Kv1.5通道介導的超快速鉀離子電流阻滯劑，如維納卡蘭，可延長心房ERP，適用於房顫快速復律；

（5）Kv1.4和Kv4.2通道介導的短暫鉀離子外向電流阻滯劑，如替地沙米，適用於房顫復律。

IIIb類：代謝依賴的鉀離子通道（Kir6.2）開放劑，如尼可地爾、吡那地爾，可縮短動作電位時程，適用於心絞痛和高血壓治療。

IIIc類：遞質依賴的鉀離子（GIRK）通道阻滯劑，如BMS914392，可降低竇律，適用於房顫治療。

5. IV類：鈣離子觸控調節劑

IVa類：膜表面鈣離子阻滯劑，主要包括：

（1）非選擇性的膜表面鈣離子通道阻滯劑，如苄普地爾，可延長房室結傳導時間，為抗心絞痛葯，可潛在治療室上性心動過速。

（2）L型鈣離子通道阻滯劑，如維拉帕米、地爾硫?，適用於室上速和特發性室速。

（3）T型鈣離子通道阻滯劑，臨床未獲批。

IVb類：細胞內鈣離子通道阻滯劑

（1）SR RyR2-鈣離子通道阻滯劑，如氟卡胺、普魯帕酮，適用於兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）。

（2）IP3R-鈣離子通道阻滯劑，臨床未獲批。

IVc類：肌漿網鈣離子-ATP酶激動劑，臨床未獲批。

IVd類：膜表面離子交換抑製劑，臨床未獲批。

IVe類：磷酸激酶和磷酸化酶抑製劑，臨床未獲批。

此外，還有V類機械敏感性通道阻滯劑（氨茴酸）、VI類縫隙連接通道阻滯劑，以及VII類上遊靶向調節劑（如ACEI、ARB、沙庫巴曲/纈沙坦鈉、ω-3脂肪酸、他汀類）。

圖1 心臟電生理活性藥物的多靶點作用

圖2 心臟電生理活性藥物的多靶點作用

最後，吳林教授指出，Circulation 發表的ADD新分類具有以下特點：

（1）保持原框架簡單易行的特徵，包含了所有具有抗心律失常作用的藥物；

（2）實現了ADD擴充，包括上遊及危險因素處理；

（3）細化多靶點作用，將抗心律失常與致心律失常作用深度分析及區別；

（4）對ADD的重新認識、學習、應用及藥物未來的開發意義重大；

（5）是ADD研究與應用的新的裡程牌。

文獻索引：

Ming Lei , Lin Wu , Derek A. Terrar, Christopher L.-H. Huang. Modernized Classification of Cardiac Antiarrhythmic Drugs. Circulation. 2018; 138: 1879–1896.

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