CAR-T在實體瘤治療中的策略及臨床進展

將嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）T細胞療法擴展到實體瘤是近年的一大主題，越來越多的針對實體瘤的CAR-T 細胞療法臨床試驗相繼開展：靶向神經節苷脂（GD2）治療神經母細胞瘤，靶向間皮素（meso）治療胰腺癌，靶向癌胚抗原（CEA）治療結直腸腺癌，靶向成纖維細胞活化蛋白（FAP）治療惡性胸膜間皮瘤，靶向表皮生長因子受體（EGFR）治療非小細胞肺癌，靶向δ樣蛋白3（DLL3）治療小細胞肺癌，靶向整合素相關蛋白（CD47）治療卵巢癌和結腸直腸癌等。

然而，大多臨床試驗的初步結果卻不盡如人意，有效性遠遠低於CAR-T治療血液腫瘤，且常伴隨毒性。儘管如此，眾多的科研工作者長期致力於CAR-T的改造和優化，通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細胞的體內持久性和抵抗腫瘤微環境的免疫抑製，以期將更多的適應症納入到這一突破性技術的治療範圍中。

臨床前試驗階段

1.裝備PD-1迷你抗體的CAR-T細胞療法

2018年8月，Eureka Therapeutics和MSK合作開發新型CAR-T細胞的研究發表在《Nature Biotechnology》上，新設計的CAR-T細胞能夠分泌一種迷你版本的檢查點阻斷抗體PD-1，從而激活附近的T細胞幫助以對抗腫瘤。

2.可控的CAR-T細胞療法

2018年8月，雪梨新南威爾士大學和加利福尼亞大學合作開發的新型CAR-T細胞的研究發表在

《Gut》上，該CAR-T細胞的活性由腫瘤抗原特異性重組基於Fab的「開關」的劑量控制，可提供完全可控的免疫反應。

3.針對腦瘤的雙靶點CAR-T細胞療法

2018年9月，上海交通大學醫學院與科濟生物合作開發的EGFR/EGFRvIII雙靶點CAR-T細胞的研究發表在《Cancer Immunology Research》上，該團隊開發了一個人源化抗體M27，可以同時特異性識別膠母細胞瘤細胞中的EGFR和EGFRvIII，避免脫靶引起的毒副反應。

4.針對胰腺癌的三靶點CAR-T細胞療法

2018年6月，貝勒醫學院的研究發表在《Cancer Discovery》上，該新型CAR-T細胞療法（稱為SmarT-細胞）同時靶向三種抗原（PSCA、TGF和IL4），臨床前研究證實增強了抗腫瘤活性和選擇性，而且沒有副作用。

5.消除多種實體瘤並預防複發的超級CAR-T

2018年3月，日本科學家Koji Tamada的一項重磅研究發表在《Nature Biotechnology》上，通過將IL-7以及CCL19基因轉入CAR-T細胞製備出了能夠有效殺傷腫瘤的「超級CAR-T細胞（7×19 CAR-T）」，抗腫瘤效果提高了至少4倍。

臨床試驗階段

1.科濟生物的CAR-Claudin 18.2 T細胞治療胃癌胰腺癌

2018年9月，科濟生物公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌/胰腺癌的臨床數據。

接受治療的12名患者中，8名患者經歷了不同程度腫瘤消退。特別是在一個經過改良的治療亞組中，按照 RECIST 1.1 標準，6名患者中有5名達到客觀緩解（其中1名待確認客觀緩解），另外1名達到完全緩解。

2.優瑞科的ET140202 ARTEMISTM T細胞治療肝癌

2018年9月，優瑞科發布了其在研的ET140202 ARTEMISTM T細胞免疫療法治療甲胎蛋白陽性晚期肝細胞肝癌（一種最普遍的肝癌）患者的的臨床數據。

研究結果表明ET140202 T細胞療法未引起任何細胞因子釋放綜合症（CRS）以及藥物相關的神經毒性，顯示了良好的安全性。已經接受治療的6位受試者中，有三位達到腫瘤消退。其中一名通過靜脈輸注用藥的晚期患者治療後觀察到腫瘤完全消退。

3.Cell Medica的CAR-NKT細胞治療神經母細胞瘤

2018年9月，Cell Medica宣布全球首例兒童神經母細胞瘤患者已經成功接受了該公司在研的自體CAR-NKT療法CMD-501。

CMD-501（GD2-CAR NKT）靶向GD2，並結合基因工程嵌合抗原受體（CARs）和IL-15細胞因子的分泌，在免疫抑製腫瘤微環境下維持治療細胞的活性。

4.西雅圖兒童醫院的創新CAR-T療法治療肉瘤、腎癌和神經母細胞瘤

2018年8月，針對複發或難治性非中樞神經系統表達EGFR蛋白的兒童和年輕人實體瘤患者，西雅圖兒童醫院宣布開啟了一項創新CAR-T臨床試驗（NCT03618381），代號為「STRIvE01」。

研究人員使用EGFR806抗體對CAR-T細胞進行武裝，希望有選擇地發現並摧毀表達EGFR的實體腫瘤細胞，並限制其對正常組織的毒性。

5.MSKCC的CAR-T治療間皮瘤

2018年5月， MSKCC的CAR-T（靶向間皮素MSLN）使用第二代CD28共刺激MSLN CAR和Icaspase-9安全基因（IcasM28z）治療間皮瘤。

臨床結果顯示：12例惡性胸膜疾病患者，6名患者外周血中檢測到了CAR-T細胞，7名患者接受了抗PD-1檢查點抑製劑治療（Keytruda），患者沒有經歷毒性反應。其中一名MPM患者的PET掃描顯示完全緩解，該患者在CAR -T細胞輸注後8個月保持臨床上的良好狀態。

6.普珩生物的新一代CAR-T治療複發/難治性IV期腎細胞癌