以CAR-T為代表的細胞療法在治療血液癌症方面表現出良好的療效，然而在治療實體瘤方面，CAR-T療法尚未獲得突破性進展。在今年ASCO年會上，Iovance Biotherapeutis公司基於腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的創新療法在治療實體瘤方面表現出優異療效。這一結果也提醒我們，CAR-T療法以外的T細胞療法可能在治療實體瘤方面具有獨特的優勢。日前，美國癌症研究協會（AACR）癌症免疫細胞療法專題會議（Special Conference on Immune Cell Therapy for Cancer）在美國舊金山舉行。今日，葯明康德內容團隊將介紹在這次專題會議上獲得關注的兩款T細胞療法。
圖片來源：123RF
多抗原特異性T細胞療法治療胰腺癌1期臨床結果積極
貝勒醫學院（Baylor College of Medicine）的研究人員公布了多抗原特異性（multiantigen-specific）T細胞療法治療胰腺癌患者的1期臨床試驗結果。胰腺癌雖然在癌症中的比例不高，但是因為它非常致命而被稱為「癌症之王」。而且大多數患者目前接受的標準療法是化療，這些療法具有很強的毒副作用，患者急需其它治療選擇。
在這項研究中，科學家們從胰腺癌患者的血液中分離靶向腫瘤相關抗原的T淋巴細胞，它們靶向的抗原是PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin。研究人員在體外將這些細胞增殖之後，再重新將它們輸回患者體內。
在1期臨床試驗中，總計18名胰腺癌患者接受了這一T細胞療法的治療，其中9名患者接受了T細胞療法與化療聯用的一線治療。這9名患者中，5名患者疾病穩定或者獲得緩解，其中一名患者達到完全緩解。患者的緩解持續時間達到6-9個月。在6名接受化療後疾病繼續進展的患者中，這一療法讓其中3名患者的疾病穩定。沒有患者出現與T細胞療法相關的系統性毒性或神經毒性。
「胰腺癌是一種非常難治的癌症。大多數患者接受的強力化療具有嚴重副作用，我們急需其它治療手段，」這項研究的負責人Brandon G. Smaglo博士說：「我們很高興治療胰腺癌的這款T細胞療法在臨床試驗中表現出良好的耐受性，並且顯示出抗癌活性的徵兆。我們期待治療更多患者並且繼續觀察已有患者的病情。」
個體化T細胞療法啟動1期臨床試驗
上面提到的T細胞療法的一個局限是，需要分離並且增殖患者體內靶向腫瘤相關抗原的T細胞。對於有些患者來說，這些T細胞的數目可能非常少，不足以生成足夠多的T細胞，或者在增殖過程中出現T細胞衰竭（T cell exhaustion），導致治療無法進行或者療效下降。
PACT Pharma公司的個體化T細胞免疫療法致力於克服這一缺陷。這一療法先對患者的腫瘤進行基因測序，從而發現能夠產生新抗原（neoantigen）的基因突變。然後基於這些信息，使用該公司獨有的納米顆粒分離技術，從患者的T細胞中分離出已經靶向這些新抗原的少量T細胞。而後，研究人員從這些T細胞中找出編碼靶向新抗原的T細胞受體（TCR）DNA序列，並且將這些序列通過非病毒基因組工程技術導入患者自身的CD8+ T細胞中。
這一生產流程不需要對T細胞進行大幅度增殖，就能夠產生大量靶向患者腫瘤中新抗原的T細胞，在輸回患者體內後它們可以迅速殺死表達新抗原的腫瘤。
在AACR專題會議上公布的臨床前試驗結果中，研究人員從對PD-1療法產生響應的一名癌症患者中成功發現靶向腫瘤上獨特新抗原的T細胞。而且，基於這些T細胞的TCR序列信息，使用基因工程生成的T細胞療法能夠產生癌症特異性活性。
目前，該公司已經啟動一項1期臨床試驗，在轉移性實體瘤患者中檢驗這一個體化T細胞療法作為單葯療法，或與PD-1抑製劑聯用的安全性和療效。
與CAR-T細胞相比，表達TCR的T細胞療法可以靶向細胞內抗原，從而擴展了靶點的範圍，而直接篩選並且增殖患者體內獲得的靶向腫瘤的T細胞，則可以避免對T細胞進行基因工程改造，有望避免與基因工程相關的複雜製造工序和潛在副作用。我們期待這些T細胞療法的不同策略能夠早日克服治療實體瘤的挑戰，為患者帶來創新治療選擇。
參考資料：
[1] Personalized gene-edited immune cell therapy for patients with solid cancers: New data establishes approach for verifying patient-specific cancer mutation targets. Retrieved July 22, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/personalized-gene-edited-immune-cell-therapy-for-patients-with-solid-cancers-new-data-establishes-approach-for-verifying-patient-specific-cancer-mutation-targets-300888340.html
[2] Immune cell therapy shows early promise for patients with pancreatic cancer. Retrieved July 22, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-07-immune-cell-therapy-early-patients.html
[3] AACR Immune Cell Therapies: Early Study Results Suggest Activity of Multiantigen T-Cell Therapy in Patients With Pancreatic Cancer. Retrieved July 22, 2019, from https://ascopost.com/News/60267
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