今年6月，FDA加速批準PD-1抑製劑Keytruda治療小細胞肺癌（SCLC），標誌著這款重磅免疫療法朝著造福全球更多肺癌患者的道路上，又邁出了堅實的一步。以此為契機，在今天的這篇文章中，葯明康德內容團隊也將梳理歷史，回顧在過去的100年裡，人類如何改變了肺癌的治療。
百年前的罕見病
根據世界衛生組織的數據，肺癌是全球範圍內最為流行，也最為致命的癌症。據2018年9月的一篇報告估計，每年死於肺癌的人數約為176萬，相當於你讀完這篇文章的3分鐘裡，就有10人會因為肺癌而去世。
▲每3分鐘，就會有10名患者因肺癌去世（圖片來源：Pixabay）
令人難以置信的是，這種給全球醫療帶來巨大負擔的癌症，在100多年前竟然還是一種罕見病。1912年，紐約的一名醫生出版了一本關於肺癌的書籍，裡頭詳細地記載了他從全球文獻中能找到的所有病例——374起。另一名外科醫生在學徒期間觀察了一位肺癌患者的解剖過程，而他下一次見到肺癌病例，竟是17年之後的事了……
需要指出的是，一些當代學者對肺癌曾經的「罕見」有著不同理解。他們指出由於對這種疾病的極度不了解，醫生們往往將其誤診為肺結核。只有對屍體進行解剖，才能真正確認病因。這也導致了百年前肺癌病例數的稀缺。不過這段有爭議的時間並不是太長——自上世紀40年代晚期開始，新診斷的肺癌病例數開始飆升，也讓它從「罕見病」變成了「流行病」。
煙草與肺癌
在過去的100年裡，如果要評選人類理解肺癌的決定性時刻，很多人也許會將票投給1950年的一篇論文。英國的兩名研究人員理查德·多爾（Richard Doll）與奧斯汀·布拉福德·希爾（Austin Bradford Hill）在論文的開頭指出，英格蘭與威爾士的肺癌死亡病例數從1922年的612起，猛增到了1947年的9287起。也就是說，在短短的25年裡，肺癌的死亡病例增長了14倍！
上文中我們也提到，過去肺癌病例的缺失可能與診斷技術有關。隨著新型診斷技術的發展，更多肺癌患者得以確診，這也在一定程度上導致了肺癌病例數與死亡數的激增。然而兩位研究人員卻指出，「診斷技術的進步」並不能完全解釋這一現象。因此他們設計了一套問卷，在20家倫敦醫院中分發給肺癌患者與其他癌症患者（作為對照），尋找導致肺癌的其他原因。
▲1950年的一篇論文，找到了煙草與肺癌之間的關聯（圖片來源：參考資料[3]）
在大氣汙染（比如汽車尾氣，煤炭燃燒，焦油路面揚灰等）與使用煙草等原因中，研究人員們清楚地找到了後者與肺癌之間的關聯。隨後進行的多個研究，也再次驗證了煙草與肺癌之間的關聯。上世紀60年代，英國皇家醫師學會和美國醫療總監（U.S. Surgeon General）各自發表報告，介紹煙草使用的潛在危害。
在美國，吸煙率自報告發布後出現下降，而肺癌發病率也在約20年後出現了成比例的減少。今年早些時候發表的《2019年癌症統計報告》也指出，過去幾十年來肺癌發病率出現持續下降，煙草控制功不可沒。
至暗時刻
與肺癌發病數逐步下降的趨勢形成鮮明對照，人們在肺癌患者的治療上卻顯得舉步維艱。自上世紀的後半葉起，多種診療技術陸續問世。它們雖然能夠起到一定的治療效果，但卻也存在各種不一樣的風險與問題。
對於早期肺癌患者來說，手術是一種相對安全有效的方法。通過切除患者肺部的腫瘤，或是部分肺部，患者的病情能夠得到快速緩解。但這一方法的局限在於，許多患者在確診時，病情已進入晚期，腫瘤甚至已經發生擴散。遇到這些患者，手術就顯得無能為力。此外，手術還會為患者的身體帶來比較嚴重的負擔，而且術後很容易複發。
對於手術無法幫到的患者，射頻消融術（radiofrequency ablation）、放療與化療有望帶來幫助。第一種方法通過高能電磁波來「加熱」腫瘤，「燙死」癌細胞；第二種方法是使用高能射線，破壞癌細胞的DNA，起到殺傷作用；第三種方法則是在患者體內注入具有細胞毒性的藥物或藥物組合，攻擊癌細胞。可以看到，這些療法的原理並不精準，很多時候會「誤傷」正常細胞，帶來一定的副作用。
這也正是醫學界為何一度曾對肺癌的治療「感到悲觀」。我們有了更先進的診斷技術，可以儘早發現肺癌；我們通過遺傳和免疫的手段，找到了和吸煙沒有關聯的全新肺癌類型；我們不斷對手術與化療等治療方案進行改良。然而對於晚期肺癌患者來說，他們的5年生存率在上個世紀的最後幾十年裡，幾乎沒有任何提高。
長久以來，肺癌的5年生存率幾乎沒有變化（白色：男性1年生存率；黑色：女性1年生存率；深灰：男性5年生存率；淺灰：女性5年生存率；圖片來源：參考資料[2]）
EGFR抑製劑
世紀之交，分子生物學的快速發展，讓我們得以從更為微觀的角度去理解肺癌。不少研究發現，許多非小細胞肺癌（肺癌中的一種，約佔總病例的85%）都與一種叫做EGFR的蛋白質有關。具體來看，這一蛋白在80%的患者中均過量表達，在60%的病例中會出現基因拷貝數上升。此外，大約三分之一的肺癌患者帶有EGFR突變。這些變異使得EGFR的活性大增，從而促進細胞出現不受控的生長。
基於這些發現，新葯研發人員們期望通過小分子藥物來抑製EGFR的活性，達到治療肺癌的目的。於是，第一代EGFR抑製劑Iressa（gefitinib，易瑞沙），Tarceva（erlotinib，特羅凱）以及Conmana（icotinib，凱美納）應運而生。從這一刻起，肺癌治療也正式宣告進入靶向療法時代。
第一代EGFR抑製劑（藥品商標：各藥品官網；分子結構：[CC BY 4.0 ], via Wikimedia Commons）
有趣的是，這些靶向療法的早期臨床結果顯得「參差不齊」。比如在非小細胞患者的生存收益上，gefitinib作為二線療法所帶來的中位總生存期（OS）為5.6個月，與安慰劑對照組的5.1個月並沒有顯著區別。但用現在的觀點看，這實際上反映了準確進行患者細分的重要性。回溯來看，EGFR基因拷貝數較高的患者，其緩解率為37.5%，明顯高於對照組的2.6%。而對於明確有EGFR突變的患者，其無進展生存期（PFS）與客觀緩解率（ORR）也要顯著高於化療對照組。Erlotinib也同樣取得了類似的治療結果。
為了提高療效，新葯研發人員們隨即開發出了第二代EGFR抑製劑，Gilotrif（afatinib，吉泰瑞）與Vizimpro（dacomitinib，多澤潤）就是其中的代表。與第一代EGFR抑製劑不同，這些藥物能不可逆地結合靶點，因此有望更強力地對其進行抑製。在PFS上，它們也的確展現出了更優的療效。以去年獲批的dacomitinib為例，其為患者帶來的中位PFS為14.7個月，而一代抑製劑的數據為9.2個月。
▲第二與第三代EGFR抑製劑（藥品商標：各藥品官網；分子結構：[CC BY 4.0 ], via Wikimedia Commons）
不過第一代和第二代EGFR抑製劑，都面臨了同樣的耐藥性問題——據估計，在接受EGFR抑製劑治療後，大約50%的患者會出現EGFR T790M突變，導致藥物失效。面對這一難題，由阿斯利康帶來的第三代EGFR抑製劑Tagrisso（osimertinib，泰瑞沙）是我們的最佳應對方案之一：在帶有EGFR突變的初治患者群體中，這款療法的中位PFS為18.9個月，幾乎是第一代EGFR抑製劑數據的2倍（10.2個月）。在OS上，這款重磅療法也已顯示出了積極的趨勢。剛剛過去的ASCO大會上，阿斯利康利用數學模型，預測在EGFR突變陽性的非小細胞肺癌中，osimertinib有望使患者的5年生存率達到31.1%，較對照組翻倍！這一完整數據有望在今年晚些時候公布。
百花齊放的新時代
EGFR抑製劑只是靶向療法時代的一個開端。隨著人類對肺癌病理的不斷探索，越來越多的創新療法逐漸浮出水面，針對不同的病因進行精準治療。
譬如在非小細胞肺癌中，大約有5%的患者帶有ALK基因重排變異。這一比例雖然不高，但卻多發於不抽煙的患者。在他們體內，異常的ALK蛋白會導致細胞不斷生長，誘發肺癌。面對這一突變，新葯研發人員們同樣帶來了多代不同的療法：輝瑞的Xalkori（crizotinib，賽可瑞）；諾華的Zykadia（ceritinib，贊可達），羅氏的Alecensa（alectinib，安聖莎），武田的Alunbrig（brigatinib）；以及輝瑞的Lorbrena（lorlatinib），就分屬三代不同的ALK抑製劑。以最新得到FDA加速批準的Lorbrena為例，它不僅能治療對其他ALK抑製劑產生耐葯的患者，還可以穿透血腦屏障。總體來看，Lorbrena能帶來48%的緩解率（ORR）。
三代ALK抑製劑（藥品商標：各藥品官網；分子結構：[CC BY 4.0 ], via Wikimedia Commons）
在另一些約佔總數3%的肺癌患者中，會出現BRAF基因變異。針對這一病因，由諾華帶來的Tafinlar（dabrafenib）和Mekinist（trametinib）聯合療法也已於2017年獲批，治療帶有BRAF V600E突變的癌症患者。在這一患者群體中，該聯合療法的緩解率可超過60%。
獲批治療肺癌適應症的抗BRAF療法（上）與抗VEGFR療法（下）（藥品商標：各藥品官網）
除此之外，目前還有多款獲批療法靶向的是常見的VEGFR靶點。其中的典型案例為羅氏的Avastin（bevacizumab，安維汀），禮來的Cyramza（ramucirumab），以及正大天晴的福可維（anlotinib）。
近幾年，橫空出世的抗PD-1/PD-L1免疫療法也在肺癌治療上大展身手。其中，百時美施貴寶的Opdivo、默沙東的Keytruda、羅氏的Tecentriq、以及阿斯利康的Imfinzi均已獲批治療非小細胞肺癌。在今年的ASCO官方新聞稿曾指出，在免疫療法問世前，晚期非小細胞肺癌患者的5年平均生存率僅為5.5%。而在免疫療法的治療下，患者的總生存率可以達到18%，堪稱是歷史性的突破。
獲批治療肺癌適應症的免疫療法（藥品商標：各藥品官網）
值得一提的是，上文中提到的前三款免疫療法也均已獲批治療小細胞肺癌，這是一種極為難治的疾病，晚期患者的5年存活率不到2%。值得注意的是，Opdivo在去年獲批小細胞肺癌之際，這些患者已經20年沒能迎來一款新葯。而在今天，阿斯利康也宣布Imfinzi在小細胞肺癌的治療上，總生存期數據有統計顯著的提高（詳見葯明康德今日報導），並在臨床上給患者帶來了明顯的收益。這些都是免疫療法為肺癌患者帶來的巨大改變。
後記
肺癌的死亡率（紅色）在過去幾十年裡呈明顯下降趨勢（圖片來源：參考資料[9]）
從曾經的罕見病，到全球最為嚴重的癌症負擔；從曾經的至暗時刻，到如今的百花齊放。過去的100年裡，人類對肺癌的認識有了翻天覆地的變化，也為無數患者帶來了全新的希望。通過避免接觸風險因子（如煙草），選擇早期篩查，以及使用創新療法，肺癌在過去的幾十年裡，無論是發病率，還是死亡率，均有著明顯的下降趨勢。我們在本文的最後，向所有改變肺癌治療的英雄們致敬！也期待與業界的各位同仁一道再接再厲，早日讓肺癌變成慢性可控的疾病！
轉自葯明康德
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