FDA延遲批準產後抑鬱新葯brexanolone上市 要求補交風險評估

作者：青瓦

近日，Sage Therapeutics公司發出公告稱：FDA延長了其用於治療產後抑鬱症的新葯Zulress（brexanolone）注射劑的新葯申請優先審查的PDUFA日期。這意味著，先前披露的2018年12月19日PDUFA將延長三個月至2019年3月19日。

就在FDA宣布延遲的兩周前（11月2日），FDA精神藥理學藥物顧問委員會和藥物安全與風險管理顧問委員會以壓倒性的投票數據（17:1）支持brexanolone的獲益效果。

顧問委員會基於三項安慰劑對照臨床研究的安全性和有效性數據，要求Sage向FDA提交了一份建議的風險評估和緩解策略（REMS）計劃，其中包含確保安全使用的元素（ETASU）。

根據PDUFA VI，FDA可以選擇將PDUFA目標日期延長三個月，以便提交未在原始NDA中提交的ETASU的REMS。作為延期的一部分，FDA尚未要求Sage提供任何其他臨床數據或任何其他資訊。

Brexanolone由Sage開發，之前該產品針對超級難治癲癇的III期臨床失敗，股票下跌了14%。不過好在Sage的研發團隊不屈不撓，將臨床試驗擴展到產後抑鬱症。

在美國，FDA已授予brexanolone治療產後抑鬱的突破性藥物資格，在歐盟，EMA也已授予優先藥物資格（PRIME）。

只是該藥物的使用給予60小時靜脈輸注的患者，要求患者和提供者承諾長期的臨床輸注。在最新發表在《柳葉刀》上的Ⅲ期臨床研究結果顯示：所有劑量brexanolone治療組均取得了預期的療效，在治療第60小時，與安慰劑組相比，brexanolone治療組抑鬱量表評分顯著降低。

Sage首席執行官Jeff Jonas博士對此表示，「我們的主要目標仍然是儘快為患有PPD的女性提供治療。鑒於這種意外的延遲，我們將努力與FDA合作，以確保能夠迅速解決患有PPD的女性未滿足的醫療需求，」。

Brexanolone是突觸和突觸外γ-氨基丁酸 A 型受體（GABAA 受體）的變構調節劑。GABAA受體和NMDA（N-methyl-D-aspartate）受體分別起到抑製和刺激大腦神經元產生神經衝動的作用。這兩種受體活性之間的失衡是包括抑鬱症在內的多種精神疾病的原因。

關於產後抑鬱症（PPD）

PPD是一種明顯且容易識別的嚴重抑鬱症，通常在妊娠晚期或分娩後4周內開始發生，是孕產婦產後自殺的首要原因，也是分娩最常見的醫學併發症。

主要臨床表現包括明顯的功能障礙、抑鬱情緒、喪失對新生兒的興趣，同時還伴隨相關的抑鬱症癥狀，如食欲不振、睡眠障礙、注意力不集中、無精打采、自尊心不足、自殺傾向。PPD首次發作後約半數以上會在未來的5年內出現再次發作，有1/3的患者甚至在第1年內再次發作

數據顯示：全球有3億產後抑鬱症患者，美國每年大約40萬例，我國報導的PPD患病率1.1％～52.1％，平均為14.7％，更是有50%～80%會出現產後抑鬱的情緒。然而，目前還沒有一種獲得FDA批準的產後抑鬱症療法，該領域還有重大的醫療需求未被滿足。

關於brexanolone的III期臨床

該III期臨床研究在美國30個醫療中心開展，18-45歲，產後不足6個月， 17項漢密爾頓抑鬱量表 (HAMD)評分≥26（研究1），或HAMD評分20-25（研究2）的產婦參與，隨機接受90 μg/kg/h brexanolone(BRX90)、60 μg/kg/h brexanolone(BRX60)或安慰劑注射治療，持續60小時。主要的療效終點為60小時 HAMD評分變化。

138名產婦參與研究1，分為BRX90組 (n=45)、BRX60組 (n=47)一級安慰劑組(n=46)，108名患者參與研究2，分為BRX90 組(n=54)和安慰劑組(n=54)。研究1中，60小時後 BRX60組HAMD得分較基線下降19.5，BRX90組下降17.7，安慰劑組下降14.0。在研究2中，BRX90組60小時 HAMD得分較基線下降14.6，安慰劑組下降12.1。最常見的brexanolone治療相關不良事件為頭痛、頭昏、嗜睡，發生4例治療相關的嚴重不良事件，包括隨訪期間自殺意念、故意藥物過量、意識狀態改變與暈厥。

參考資料：FDA delays decision on Sage』s postpartum depression drug by 3 months

原標題：FDA延遲批準產後抑鬱新葯brexanolone上市，要求補交風險評估和減輕策略