【專家論壇】舊病新視點：骨關節炎——低水準炎性疾病

OA在1999年就被WHO將其與心血管疾病及癌症並列為威脅人類健康的三大殺手；在美國有超過3 000萬人患有OA，在中國超過1.2億人遭受OA折磨，嚴重威脅人類的健康和生活品質。由於OA患病人群眾多，加上我國風濕病起步較晚，患者往往就診於包括骨科、風濕科和康復科等多個科室。但在這些專科中，OA都沒有成為主要的研究疾病。過去20年OA藥物治療方面進展比較緩慢，這也與OA發病機制仍不十分明確有關。近年來隨著對OA發病機制研究的深入，其發病機制從聚焦軟骨"輪胎磨損"學說，發展到以滑膜炎症為主的一個新低水準炎症（low-grade inflammation）觀點，OA被重新歸類為炎性關節疾病。在Nature Reviews Rheumatology雜誌2016年曾有一篇綜述專門對這個概念進行詮釋，提出骨關節炎是固有免疫參與的一種慢性低水準炎症性疾病，是機體免疫系統與包括局部組織損傷、代謝異常等多種因素相互作用的結果。這充分肯定炎症是OA發病的關鍵因素。這種對OA發病機制的新認識無疑會進一步改變OA的治療理念，為改善眾多OA患者的預後起到積極的推動作用。

OA發病機制認識的變遷

1995年國際OA專題會議提出了OA的定義，提出OA發病機制是力學和生物學因素共同作用下導致軟骨細胞、細胞外基質以及軟骨下骨三者降解和合成偶聯失衡的結果。軟骨出現降解後，降解代謝物脫落入關節腔，引發滑膜炎，炎性滑膜分泌細胞因子、蛋白酶和攝護腺素等物質進入關節腔，導致滑液理化性質改變，和軟骨不正常磨擦，造成軟骨"磨損和撕裂"，即為"輪胎磨損"學說。因此長期以來，人們對OA發病機制研究集中在關節軟骨和軟骨細胞的病理改變，OA一直被認為是一種退行性疾病。OA臨床治療也以控制疼痛、試圖減緩軟骨退變為主。各種OA治療指南關於癥狀改善慢作用藥物療效存在較大爭議，對阻斷軟骨變性的作用並非十分明確，因此改變OA疾病發展的效果有限。滑膜炎的作用一直未得到充分重視，甚至認為其僅是繼發性改變，對滑膜炎機制的忽視可能是OA治療瓶頸出現的原因之一。

隨著對OA免疫學研究的進展，在過去10年裡對OA發病機制的理解發生了一個漸進但根本的轉變，OA不再簡單是一種機械損傷導致的退行性疾病，而是一種多因素疾病，低度、慢性炎症起著核心作用。滑膜炎性病變在OA發生中不是監視者，而是關節結構破壞的參與者：關節滑膜炎症產生的炎症因子既直接作用於關節軟骨，導致關節軟骨結構發生改變，破壞和降解軟骨基質；也調節關節軟骨代謝的一些細胞因子和蛋白酶，加速關節退變的過程，促進了OA發生進展。這肯定了滑膜炎核心地位。年齡和肥胖是OA發生的重要因素，有學者提出年齡相關性炎症以及代謝炎症，認為機體處於低水準前炎症（a low-grade pro-inflammatory state）狀態。年齡或肥胖可導致體內脂肪因子等水準過高，引起炎症介質和IL-6和TNF-α等細胞因子升高，誘導慢性低水準炎症反應。這些全身性炎症和滑膜炎症密切相關。進一步國外學者提出OA是一種"low-grade inflammation"疾病概念，將炎症參與OA發病機制的理解推向一個新高度。無論是輪胎磨損學說還是低水準炎症學說，都試圖闡述滑膜與軟骨病變的先後順序、因果關係。低水準炎症學說是對OA發病機制的深入認識，肯定OA中低水準炎症，並非全盤否定而是對輪胎磨損學說的補充和完善。

滑膜炎揭示了

OA炎性關節炎本質

滑膜炎被定義為滑膜的炎症，是炎症性關節炎的典型特徵。OA患者具有炎症關節炎的證據早已有之。臨床上OA患者除晨僵外，還常常具有炎性關節炎的典型特點——紅腫熱痛，滑膜炎症引起的關節癥狀和體征。過去我們將此現象歸結於OA的繼發改變，忽略OA是一種全關節疾病，其實早期OA已經存在不同程度的滑膜炎，滑膜炎症伴隨OA整個病程。這些證據支持來源於患者關節的臨床表現，以及影像學、組織學水準和分子水準的研究結果。國外學者Aryal等對僅有癥狀而影像學陰性的膝OA患者行關節鏡檢查發現，約50%患者存在局灶性滑膜炎表現，而這些局灶的滑膜炎症的關節1年後局部出現關節軟骨發生破壞。另有研究也顯示在影像學陰性OA患者人群行關節鏡下滑膜炎發生率達43%。Guermazi等發現採用MRI可在發現早期膝OA患者中，73%已有滑膜增厚表現，提示滑膜炎可能是OA原發表現。與晚期OA相比，早期患者滑膜中出現單個核細胞浸潤和炎症介質表達增高。OA患者血液和關節液中可檢測到高水準的炎性因子，包括補體、炎症介質及細胞因子。血清CRP水準與膝OA存在和發展密切相關。從治療角度，抗TNF-α治療、甲氨蝶呤等應用於典型炎性關節炎的藥物在OA患者中取得了一定的臨床療效。現行OA診斷仍極大依賴於放射學證據，滑膜炎出現在放射學結構改變之前，增強MRI、能量多普勒超聲等無創檢查手段大大提高了滑膜炎的檢出率。這些研究結果無疑都提示OA具備炎性關節炎的特點。也進一步證明，OA是一種炎症性疾病，只不過OA的炎症與RA等高活動度的炎症相比，屬於低水準炎症性疾病。這些研究的結果表明在OA出現X線證據之前已經有滑膜炎的存在。無疑低度炎症性疾病的定性，以及在患者出現X線表現之前滑膜炎的證據，將改變OA的治療理念，為OA的早期發現早期乾預和改善患者的預後提供了重要的理論依據。相信下一步OA的診治將發生重大的變化。

OA具有炎症的證據可能在侵蝕性OA（erosive osteoarthritis）中體現得更明顯。其臨床表現明顯重於非侵蝕性OA，關節紅腫熱痛的局部炎症明顯；ESR、CRP等急性炎性反應物以及免疫球蛋白明顯升高；此外該病最大的特點為出現放射學上明顯的骨侵蝕，甚至最後可形成骨性強直。臨床實踐中證實用於治療RA的生物製劑，包括抗TNF-α、抗IL-1β等，在非侵蝕性OA患者中療效不明顯，而對侵蝕性OA有效。這可能是由於依據目前的診斷標準診斷的OA都已經發生了關節軟骨和關節機構的改變；抗炎治療難以使關節修復，癥狀改善不明顯。早在1990年國外學者Doherty等就曾明確提出侵蝕性OA是自身免疫病，為我們深入認識OA的發病機制提供了參考。炎症程度是侵蝕性OA與非侵蝕性OA的不同點，當持續炎症程度出現達到侵蝕性OA後，此時到底是一種特殊類型OA還是一種OA與血清陰性類風濕性關節炎的交界性疾病仍有待今後的研究進一步探討。隨著滑膜炎的免疫學研究進展，希望今後會有更多證據來驗證我們的猜想。

與RA相比，

OA炎症水準更低

同為慢性炎性關節炎，OA與經典炎性關節炎原型RA存在本質區別。研究發現OA患者血液和關節液中炎性蛋白升高不如RA明顯；OA血清及關節液中TNF-α、IL-1β及IL-6水準較AS低。說明OA的炎症水準低於典型炎性關節炎。組織學比較表明，OA滑膜炎症中也不如RA滑膜中明顯，這種差別不僅體現在炎細胞浸入數量上，也體現在浸潤細胞的種類和相關因子方面。OA滑膜中主要以T型肥大細胞增加為主，而巨噬細胞和T細胞的數量低於RA，與巨噬細胞或T細胞功能相關的細胞因子表達也不如RA高。實驗表明下調巨噬細胞NF-κB引起RA中TNF-α、抗IL-1β減少比OA更顯著，表明調控二者細胞內關鍵通路可能存在差異。OA炎症作用機制有別於RA，是一種慢性、低水準炎症，治療OA需要更深入探討其中的炎症機制，針對OA發病機制中低活動度炎症的重要通路進行阻斷，同時在患者出現癥狀而關節X線陰性階段進行積極的乾預，有望延緩甚至阻止OA所致的關節機構改變。

OA常規治療方案失敗

帶給我們的思考

歷年來各治療指南關於癥狀改善慢作用藥物療效存在較大爭議，氨基葡萄糖及硫酸軟骨素是否能夠減緩軟骨變性沒有一致性結論和推薦。2018年一項關於癥狀性膝OA的Meta分析匯總了各個安慰劑隨機對照研究，結果提示二者對改善膝OA功能無明顯作用。OA是一種相對複雜疾病，不單純是一種退行性疾病，應視為一種低水準炎症關節炎，此種低水準炎症反應在OA發病機制中扮演著關鍵作用。過去人們對OA炎症機制認識不夠深刻，沒有考慮滑膜炎症因素，常規藥物治療效果不盡人意。滑膜炎存在早期OA中，早期乾預這些炎症過程可能是預防和治療OA的有效方式；經典抗炎治療如阿達木單抗能夠緩解手侵蝕性OA關節結構破壞的進展，為我們思考OA抗炎治療提供新思路。雖然單純的滑膜免疫學還不足以解釋OA的全貌，OA的抗炎機制也遠非單一抑製某一環節，仍需要對炎症機制更深入研究，尋求多途徑、多靶點治療方案，在軟骨出現不可逆改變前阻斷炎症，真正達到預防或減緩OA疾病。深入研究OA炎症機制有助促進治療的革命性進展，有望為OA的早期診斷、新型藥物研發以及改善患者的治療效果與預後提供重要的依據。同時對OA發病的低活動度炎症的定性，相信在不久的將來，可以根本上改變OA的治療理念和診斷標準，使OA患者更大程度上的受益。