晚期乳腺癌：多葯耐葯仍可選擇阿帕替尼

阿帕替尼（Apatinib）是我國自主研製的抗癌藥物，2014 年 10 月獲中國國家食品藥物監督管理局（CFDA）批準上市，用於晚期胃癌的治療。

雖然目前尚沒有在乳腺癌中應用的適應證，但是多項研究證實，阿帕替尼對於治療後耐葯的轉移性三陰性乳腺癌、轉移性非三陰性乳腺癌、晚期乳腺癌均表現有一定療效。

為何可以抗癌？

與正常細胞一樣，腫瘤細胞在生長過程中也需要血液提供營養。存在於腫瘤周圍的大量異常血管，為腫瘤提供著營養。血管內皮生長因子（VEGF）在血管新生的過程中起著重要作用。腫瘤組織通常會分泌大量 VEGF，與血管內皮生長因子受體（VEGFR）結合後，促進腫瘤周圍血管瘋狂生長。

阿帕替尼是一種能夠選擇性抑製 VEGFR 的藥物，阻止 VEGF 作用於 VEGFR，從而抑製腫瘤組織內部新生血管的形成[1][2]。這也就切斷了腫瘤生長的營養供應，從而達到抑製腫瘤生長的目的。

轉移性三陰性乳腺癌：治療後進展，阿帕替尼單葯治療仍可獲益

在我國，阿帕替尼在乳腺癌中的臨床試驗主要集中於晚期三陰性乳腺癌，已在多項研究中展現出了療效和生存獲益。

在 Ⅱa 期研究[3]中，有 25 名先前接受過蒽環和（或）紫杉類化療的轉移性三陰性乳腺癌患者，接受了阿帕替尼單葯治療，在 22 名接受評估的患者中，有 8 名達到部分緩解（其中有 2 名發生嚴重不良事件並死亡），9 名病情穩定。

接下來的 Ⅱb 期研究[3]中，56 名轉移性三陰性乳腺癌患者應用阿帕替尼治療並接受了評估。結果發現，阿帕替尼治療的總緩解率（包括完全緩解和部分緩解）為 10.7%，臨床獲益率（包括完全緩解，部分緩解或疾病穩定的時間 ≥24 周）為 25.0%，無進展生存期和總生存期分別為 3.3 個月和 10.6 個月。值得一提的是，在研究隨訪結束時，有 2 名患者仍維持在部分緩解狀態，無進展生存期長達 14.7 個月和 30 個月。

安全性方面，有 32.2％ 的患者因不良事件而調整了用藥劑量。3～4 級的血液學毒性為血小板減少(13.6％)、白細胞減少(6.8％)、中性粒細胞減少(3.4％)以及貧血(1.7％)，最常見的 3～4 級非血液學毒性包括手足皮膚反應(17.0％)、蛋白尿(13.6％)、高血壓(11.9％)以及谷丙轉氨酶升高(11.9％)。上述多數不良反應為輕、中度，在接受支持治療或調整劑量後可耐受。

另一項研究[4]回顧分析了 8 名晚期三陰性乳腺癌接受阿帕替尼治療的情況，這些患者都是在既往接受過二線以上化療後疾病出現了進展。結果有 4 名部分緩解，3 名病情穩定，1 名疾病進展，也就是說，阿帕替尼治療後的疾病控制率達到 87.5%，客觀緩解率為 50%，患者的平均無進展生存期為 4.2 個月。不良反應方面，出現手足綜合征 3 人、骨髓抑製 4 人、高血壓 2 人、蛋白尿 3 人、咯血 1 人、噁心 2 人、乏力 2 人。

可見，對於既往接受過治療的難治的轉移性三陰性乳腺癌，阿帕替尼單葯治療仍能帶來一定的疾病緩解，但同時也需警惕其不良反應，多數患者是可耐受的。

轉移性非三陰性乳腺癌：治療失敗後，阿帕替尼單葯控制進展仍達 4 個月

阿帕替尼在非三陰性乳腺癌治療中同樣也展現出了一定的療效，並且不良反應也是可控的。

一項 Ⅱ 期臨床研究[5]中，38 名激素受體陽性或 HER2（即人類表皮生長因子受體 2）陽性的轉移性乳腺癌患者接受了阿帕替尼治療，這些患者均為接受過 1～4 種化療[蒽環類、紫杉類、卡培他濱（Capecitabine）]、並根據受體表達情況接受至少 1 種內分泌治療或抗 HER2 靶向治療失敗者。結果中位無進展生存期為 4.0 個月，中位生存期達 10.3 個月。在 36 名接受療效分析的患者中，客觀緩解率達 16.7%，疾病控制率為 66.7%。

安全性方面，最常發生的 3～4 級不良反應為高血壓（20.5%）、手足綜合征（10.3%）、蛋白尿（5.1%）。有 3 名患者出現藥物相關嚴重不良反應，其中 2 名因疾病進展死亡，1 名發生了 2 級腹瀉需要治療。

晚期乳腺癌：多葯耐葯仍可選擇阿帕替尼

對 24 名多葯耐葯的晚期乳腺癌患者的分析[6]發現，患者在接受阿帕替尼治療後，客觀緩解率為 41.7%（10 名），疾病控制率（部分緩解+疾病穩定）達到 83.3%，僅 4 名患者疾病進展。該研究中，接受阿帕替尼治療的患者無進展生存期為 4.7 個月，總生存期為 8.0 個月。研究期間的不良反應包括蛋白尿、高血壓、疲勞、手足皮膚反應、高膽紅素血症等，多數不良反應可以耐受並且可控。

可見，即使對多種藥物耐葯的晚期乳腺癌，阿帕替尼單葯治療仍表現出了一定療效，可作為其他治療失敗後的一種選擇。

阿帕替尼在研情況如何？

關於阿帕替尼在乳腺癌中的應用仍在探索中，包括：

在不同乳腺癌中的研究，例如局部複發或轉移的乳腺癌、HER2 陰性乳腺癌、晚期三陰性乳腺癌、早期三陰性乳腺癌等；

與不同藥物聯合應用的研究，包括與多西他賽（Docetaxel）、卡培他濱、紫杉醇（Paclitaxel）、長春瑞濱（Vinorelbine）、依西美坦（Exemestane）等聯用；

在不同治療中的應用，例如用於新輔助化療；

療效預測的研究。

期待這些研究為我們帶來更詳實數據，支持阿帕替尼在更多乳腺癌中的應用。

小結

對於轉移性三陰性乳腺癌、轉移性非三陰性乳腺癌、晚期乳腺癌，在多種藥物治療失敗後，阿帕替尼單葯治療仍可獲得一定的腫瘤控制效果，無進展生存期為 3.3～4.7 個月，是一種頗具前景的藥物。但應用時仍需警惕其不良反應。

鑒於該葯的抗血管作用特徵，期待未來研究者能針對具有高血管依賴性的乳腺癌開展更多研究，關於療效預測的研究也能儘快獲得答案，使得更多乳腺癌患者從中獲益。