Science觀點 | 清除衰老細胞，Senolytic療法或將可延長衰老

編譯 | 珊今

責編 | 兮

編者按

從傳說中的徐福出海為秦始皇尋找不老神葯，到近代的二甲雙胍等被人發現具有延長機體壽命的功能，人們對於抗衰老的興趣從未消減。隨著社會的發展與進步，現代人已經擁有了更長的壽命，但是在變老的過程卻時常受到疾病的困擾，其中一個重要的致病機制來源於老年個體中衰老細胞不能被及時有效地清除。這些功能異常的衰老細胞不光是佔據了正常組織的空間，同時它們也會釋放出一系列能夠損害機體的因子進而引發衰老相關疾病的發生。已經有越來越多的製藥公司開始注意到這一點，並著手開發清除衰老細胞的藥物，人們把這一類葯統稱為：Senolytics，對應的療法稱為Senolytic therapies。這類藥物將主要用來攻擊和摧毀體內的已經衰老的細胞，從而維持機體正常的功能。已經有越來越多的葯企參與到開發Senolytics的行列中，未來我們的祝福語「健康」「長壽」可能會成為人人都能實現的目標。2019年5月17日，Science雜誌發布了一篇題為Senolytic therapies for healthy longevity的觀點性文章，BioArt對該文進行了部分編譯，以饗讀者！

圖片引自：https://www.garmaonhealth.com/senolytic-drugs-available-now/

自然狀態下，人類的預估壽命只有大約30年，然而隨著生活水準、醫療水準的提高，發達國家的人均壽命可以達到80歲，但是伴隨長壽而來的是與衰老相伴的疾病。人們無法健康老去的原因是一些年輕時用以最大化機體產出的機制在年老時成了有害的過程。細胞衰老就是這樣的一個過程，通過細胞衰老，機體可以避免癌細胞的增殖，但是與此同時，衰老的細胞也會在組織中堆積，年輕時這些衰老的細胞被機體很快處理掉，但是隨著年齡的增加，衰老的細胞不能被及時處理，這些功能異常的衰老細胞（Senescent cells, SNCs）就會成為健康的一大隱患。在小鼠實驗中，選擇性消除SNCs可以延長小鼠壽命並預防或終止老年病。這激發了人們對於開發Senolytics藥物的極大熱情。

我們目前大部分關於SNCs的知識都是基於在培養的細胞中進行的實驗，主要是因為SNCs組織和器官很難識別並收集。SNCs的一個關鍵特徵是它們處於永久性細胞周期停滯狀態，通常由p53-p21-視網膜母細胞瘤（RB）以及p16-RB腫瘤抑製途徑引發和維持。各種脅迫條件可以誘導這種狀態，包括氧化和基因毒性脅迫、端粒的縮短、過量的有絲分裂信號、DNA複製錯誤、有絲分裂缺陷和線粒體功能障礙。此外，SNCs可以產生具有生物活性的「分泌組」，簡稱為衰老相關的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。它以多種多樣的機制破壞正常組織的構造和功能，包括募集炎症免疫細胞、重塑細胞外基質、誘導纖維化以及抑製乾細胞功能。矛盾的是，雖然細胞衰老已經發展成為預防腫瘤發展的機制，但是SASP卻可以刺激腫瘤細胞生長、腫瘤血管生成和轉移，從而促進晚期癌症的發展。消除SNCs可以減少小鼠腫瘤形成，這提示針對清除衰老細胞的療法很有可能在癌症治療中起作用。

鑒於我們對體內SNCs的了解是有限的，研究人員應該如何鑒定senolytic藥物的目標細胞呢？一個策略是識別癌細胞和SNC共有的弱點，然後使用定製的抗癌劑變體來靶向以選擇性地消除SNC。具有細胞毒性的抗癌藥物具有相當大的局限性，癌細胞的高突變率決定了抗癌藥治療引起的高耐藥性的出現，所以要根治癌症通常要徹底殺滅癌細胞。但是這些相同的挑戰不太可能發生senolytic藥物上。儘管有證據表明SNCs受基因組不穩定的影響，但它們不會增殖，從而阻止了抗治療克隆的繁殖。此外，儘管衰老的速度隨著年齡的增長而增加，但在組織中積累的SNCs的絕對數量通常仍然很低。在小鼠體內部分消除（60%-80%）SNCs可以預防或減弱與年齡相關的疾病表型。雖然干擾縱橫諜海的癌症療法不適合作為senolytic藥物，但阻斷癌細胞賴以生存的通路的藥物可能值得作為senolytics來研究。例如，對凋亡的抵抗力 (細胞程序性死亡的一種形式) 是癌細胞和SNCs共同的特徵。

針對B細胞淋巴瘤2 (BCL-2)蛋白的療法，為該策略的有效性提供了原則性證據。BCL-2家庭成員包括BCL-2、BCL-XL、BCL-W。這些抗凋亡蛋白在癌細胞和SNCs中都過量表達。兩種靶向癌症治療劑，ABT-263和ABT-737，已經被證明可以選擇性地清除SNCs，它們通過阻斷BCL-2、BCL-XL和BCL-W與含有BCL-2同源性3 (BH3)的促凋亡細胞蛋白質的互作來發揮作用。BCL-2抑製劑是一種跨越物種和細胞系的senolytic藥物。在小鼠體內，藥理性抑製BCL-2家族成員可以消除各種衰老的乾細胞，包括毛囊、骨骼肌和造血乾細胞。這將導致乾細胞群的再生，人們推測這可能是恢復了小鼠的乾細胞微環境。在兩個主要與年齡相關的人類疾病動脈粥樣硬化和神經變性的小鼠模型中，ABT-263分別從動脈粥樣硬化斑塊和腦組織中清除了SNCs，大大減弱了疾病的進展。

senolytic療法示意圖

癌症療法的藥物不光受到細胞毒性的限制，同時它的副作用也同樣不可忽視。同樣拿BCL-2抑製劑來舉例，它可以引起中性粒細胞數（中性粒細胞減少症） 和血小板（血小板減少症）數量的減少。但是，由於SNCs是緩慢積累並且不能增殖，BCL-2帶來的副作用可以通過間歇性給葯來避免。同樣的，針對p53-MDM2結合的藥物不是特異性的用於癌細胞和SNCs。因此，一些正常細胞群可能會受到影響，這可能會引起副作用。人們已經使用了各種其他方法消除SNCs，包括旨在干擾p53和FOXO4結合的從而將p53導向線粒體誘導細胞凋亡的多肽類藥物。由於SNCs對於衰老標記物β-半乳糖苷酶呈陽性，人們製備的半乳糖寡糖包覆納米顆粒就可以選擇性地將細胞毒性藥物傳遞給SNCs。據報導，具有抗癌特性的天然物質如槲皮素、非瑟汀、槲皮素與泛酪氨酸激酶抑製劑達沙替尼聯合使用，可在體外和小鼠中消除SNCs。雖然槲皮素、非瑟酮和達沙替尼通常被稱為senolytics，但是由於它們影響了體內眾多的通路，因此很難確定其清除SNCs的具體機制是什麼。

針對腫瘤發生靶點的senolytic藥物有可能會成為第一代能夠真正用於人類的藥物。然而，這一策略可能無法實現開發理想senolytics的長期目標，即通過系統服藥有選擇地、安全地、有效地消除SNCs。但是下一代senolytics的開發卻可以從這裡得到啟發。例如，應該把治療相關疾病的重點放在明確是由SNCs引起的疾病上來，並對符合這些條件的SNCs進行特徵描述，以確定其生存的獨特機制。有選擇地針對這些機制的藥物可能具有最低的副作用風險。

下一代靶向senolytics的開發將需要我們更多了解SNCs體內分子特徵。這包括能促進組織修復和再生以及重塑的SNCs，它們產生的SASP因子可以限制纖維化的發生。獲取這類信息的一個問題是，體內SNCs特異性標記物目前才剛剛開發出來。在這些標記得到驗證之前，很難對組織和器官以及年齡相關疾病部位的SNCs進行準確的可視化、收集和跟蹤。同樣的挑戰也存在於旨在確定體外SNCs的性質是否在體內得到保留，以及確定哪些細胞在特定的衰老疾病中發生衰老。此外，越來越有可能細胞衰老不是一個靜態的終點，而是在最初的生長停滯後獲得的一系列漸進的、表型多樣的細胞狀態。SNC的進化至少部分是由引入基因組多樣性的過程驅動的，如微核的形成和逆轉錄轉座子的激活。這些發現讓人們預測SNCs共有的特性沒有可能預期的多，它們可能是一種異質性集合體。

SASP被認為是組織退化和疾病的驅動因素，但是關於SNCs在體內的生物活性分泌組的幾個基本問題仍然沒有答案。比如，SASP因子在多大程度上進入循環從而引起疾病，假如這些因子真的能夠進入循環系統引起疾病，那麼定點清除SNCs就不能完全治癒疾病，全身性地清除SNCs就變得必須。此外，細胞培養實驗表明，SASP的組成因細胞類型和衰老誘導應激源而異。SASP成分的多樣性在多大程度上轉化為疾病和衰老的表型異質性仍有待確定。此外，SASP是複雜的數百種分泌蛋白組成的集合體，這就提出了一個問題:疾病表型是由多少因子決定的？隨著對SNCs基礎生物學以及缺陷性信息了解的增多，人們可以針對性地對senolytics進行改造，由此有望產生消除導致退化和疾病的SNCs的療法。這種樂觀是建立在人們在腫瘤治療上取得的成功，更加重要的是，腫瘤治療的主要限制-抗腫瘤克隆的增殖並不適用於SNCs。

額外的信心來自於最近senolytic藥物在臨床試驗中取得了良好的進展。第一個臨床試驗是測試UBX0101治療膝關節骨性關節炎。另一種BCL-2家族抑製劑UBX1967，專門針對眼睛老化疾病，也推進到了人體測試階段。後續的能夠治療多種衰老相關疾病的senolytic藥物也將被不斷開發出來。這其中就包括兩步癌症治療法，這種療法可以使惡性細胞進入衰老狀態，然後用senolytic藥物除去。假如某個藥物的臨床試驗一旦成功，那它將成為人們在發展健康長壽療法路途上的一個關鍵性里程碑。

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