TMB測試能否成為治療癌症的實用工具？

免疫治療(immunotherapy)是指針對機體低下或亢進的免疫狀態，人為地增強或抑製機體的免疫功能以達到治療疾病目的的治療方法。腫瘤的免疫治療旨在激活人體免疫系統，依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織。

一些癌症會產生毀滅自己的種子。在快速分裂的腫瘤細胞中積累的某些隨機突變可以刺激免疫系統攻擊癌症。研究人員現在正在了解這種突變的程度可以預測癌症是否會對新的，強大的，基於免疫的療法產生反應。最近公布的這種所謂的腫瘤突變負荷(TMB)血液檢測有助於使其成為指導癌症治療的實用工具。

癌症研究人員已經可以通過對活檢組織中的一組精選基因進行測序來測量TMB，這種方法最近在大型肺癌試驗中表現出強大的預測能力。一些癌症醫生現在在特定情況下使用組織TMB測試。但是，分析腫瘤DNA流入人體循環的微創血液檢測可以揭示許多組織檢測不起作用的患者的TMB。「我們會越來越多地看到TMB，」哥倫比亞大學醫學中心的腫瘤學家Naiyer Rizvi說。他補充說，TMB測試目前對於常規臨床實踐來說需要太長時間，並且癌症領域的一些人質疑它最終會證明它有多大用處。

非常需要能夠預測免疫治療是否適用於患者的測試，特別是對於所謂的檢查點抑製劑，它可以釋放免疫細胞並使其能夠攻擊腫瘤。自2014年美國食品和藥物管理局(FDA)批準第一種針對稱為PD-1的「檢查點」蛋白的抗體藥物以來，這些藥物已經改變了癌症治療。加利福尼亞大學洛杉磯分校研究腫瘤學家安東尼·裡巴斯指出，5月份，入院的癌症患者中有一半在過去6個月內接受了檢查點抑製劑治療。「我們使用這些藥物需要注意，」他說。在一些患者中，反應是戲劇性的，但大多數仍然沒有受益，而其他患者從未開過處方葯。除了4%的患者腫瘤有特定的DNA修復缺陷，醫生無法可靠地告訴誰會受益。

輸入TMB測試。大多數分析通過對DNA中有限數量的基因進行測序來估計腫瘤中蛋白質改變突變的數量; 這可能反映了癌細胞表面突變蛋白片段(稱為新抗原)的密度。這些碎片無助於腫瘤的生長; 它們只是容易出錯的腫瘤縱橫諜海的副產品。但它們確實對免疫系統來說是陌生的 - 並且新抗原越多，免疫療法就越有可能使腫瘤縮小。

在4月份在伊利諾伊州芝加哥舉行的美國癌症研究協會(AACR)年會上報告的肺癌試驗中，研究人員發現腫瘤組織的突變負荷可以預測檢查點抑製劑組合是否能幫助肺癌患者超過標準化療確實。超過40%的肺癌表現出較高的TMB，平均而言，這些腫瘤患者在免疫治療方面表現更好。Rizvi說，1739例患者的III期臨床試驗應該導致FDA批準基於組織的試驗，該試驗由馬薩諸塞州劍橋市的一家公司Foundation Medicine開發，用於肺癌。(6月中旬，瑞士製藥巨頭羅氏同意收購該公司。)

本月在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上出現了更多有關TMB預測價值的證據。加州大學戴維斯分校腫瘤學家David Gandara報導了七項關於檢查點抑製劑Tecentriq在肺癌和膀胱癌，黑色素瘤和其他腫瘤中的不同試驗的回顧性分析。當TMB高時，如同組織試驗所示，腫瘤對藥物的反應率加倍。「現在是TMB的未來，」甘達拉在ASCO會議上說。

然而，組織TMB測試，非常昂貴，它需要大量組織，並且它沒有標準化，耶魯大學病理學家David Rimm說。在AACR會議上報告的試驗中，醫生隻從58%的患者中獲得了足夠的腫瘤組織。Rizvi補充說，整個過程可能需要3周，等待新診斷的患者需要太長時間。

同樣來自Foundation Medicine的血液TMB測試可能證明與組織測試一樣有效。在ASCO會議上，俄亥俄州克里夫蘭診所的Vamsidhar Velcheti報告了Tecentriq在肺癌患者中進行前瞻性試驗的早期結果，該患者接受了TMB血液檢查。這種藥物縮小了超過36%的突變負荷，但只有6%的低TMB腫瘤。患有高TMB腫瘤的患者在沒有癌症發展的情況下使患有癌症的患者增加了三倍，而TMB腫瘤患者的患病率卻提高了。

Velcheti僅對最初的58名患者進行了報導，暫時得出任何結論，賓夕法尼亞州費城Fox Chase癌症中心的腫瘤學家Hossein Borghaei在會議上提醒。正在進行一項580名患者的試驗。Rimm同意初步結果需要驗證。

4月，FDA將血液TMB測試指定為「突破性設備」，值得優先審查。但無論是血液還是活組織檢查，目前還不清楚TMB會給醫生和患者帶來他們渴望的結果或確定性。Rimm指出，試驗尚未表明高TMB患者在免疫治療上的壽命比化療時長。而Ribas預測TMB「將成為未來組合生物標誌物的一個組成部分」。

希望通過此篇文章，廣大讀者對TMB測試有一個更清晰的認識。