【CSCO2018】肺鱗癌：盤點與指南改寫相關的重磅研究

肺鱗癌免疫治療時代已經來臨

內容提要

一、2018版CSCO肺癌指南更新要點及相關臨床研究解讀

二、未來進一步改寫指南相關研究解讀：新方向，新希望！

Pembrolizumab系列研究解讀
Atezolizumab相關研究解讀
CTL4抑製劑的相關研究解讀
CherkMate227研究解讀

周教授首先介紹了2018版CSCO肺癌指南中關於肺鱗癌的治療推薦（圖1）：

圖1

2018版CSCO肺癌指南更新要點包括：

一線治療：奈達鉑為基礎的雙葯：奈達鉑+多西他賽（1B類證據）。該方案已成含鉑類藥物化療的方案的新組合。

二線治療：免疫檢查點抑製劑 Nivolumab（1類證據）。Nivolumab已在2018年8月上市，已經可以進入臨床實踐。

三線治療：鹽酸安羅替尼（1B類證據）。安羅替尼已在2018年5月上市，已經可以進入臨床實踐。下一次指南更新，證據級別或有上升。

接下來周教授介紹了那些已經改寫指南和即將改寫指南的重磅研究。

一

已經改寫指南的免疫治療研究進展

一線治療方案的探索研究

1.WOG5208L研究

WOG5208L研究是一個專門針對於肺鱗癌的研究，該研究共納入350例晚期肺鱗癌患者。試驗組使用多西他賽+奈達鉑治療，對照組使用順鉑+多西他賽。

研究結果表明，奈達鉑+多西他賽組對比順鉑+多西他賽組中位總生存期（mOS）提高2.2個月（圖2）。該研究結果於2015年發表於Lancet Oncology。

圖2

安全性方面：奈達鉑聯合多西他賽組白細胞減少、3級以上中性粒細胞減少及血小板減少發生率更高。奈達鉑較順鉑血液學毒性更嚴重，因此使用時要密切監測血常規。

順鉑組消化道反應、乏力、肌酐異常等發生率更高。兩組不良反應發生率均偏高。

2.JUST研究

針對奈達鉑副作用明顯的特點，由中國學者主持的JUST研究對比WOG5208L研究，在治療方案上主要在多西他賽和奈達鉑的劑量上進行了調整。該研究共納入了286例晚期肺鱗癌患者。治療方案上，多西他賽用量增加15mg/m²，奈達鉑劑量減少了20mg/m²。

該研究的主要研究終點為PFS，研究結果表明，試驗組的患者中位PFS延長0.4個月，疾病進展風險下降23%（圖3）。該研究研究結果於2018年5月發表於JCO。

圖3

安全性評價：劑量調整後的奈達鉑聯合多西他賽組血小板減少發生率仍高於順鉑聯合多西他賽組，這與WOG5208L研究相似。但是貧血、消化道反應、肌酐、尿素氮異常發生率低於對照組，兩組總體不良反應發生率均較WOG5208L研究有所減低。因而該研究中的奈達鉑+多西他賽劑量更具耐受性，值得指南推薦使用。

二線治療方案的探索研究

CheckMate 078臨床試驗

來自中國 CheckMate 078臨床試驗，對在晚期非小細胞肺癌中免疫治療VS化療的療效進行了比較（圖4）。

圖4

研究結果：納武利尤單抗對比多西他賽，mOS分別為12個月和9.6個月（HR=0.68，P=0.0006），納武利尤單抗獲益更為明顯。

同時OS亞組分析顯示，在肺鱗癌亞組使用納武利尤單抗在mOS獲益上要優於非鱗癌亞組，進展風險下降的幅度也優於非鱗癌亞組（圖5）。

這提示，免疫治療時代的到來，將給肺鱗癌的患者帶來更多治療的獲益。

圖5

安全性評價：研究結果顯示，免疫治療的耐受性較化療高，副作用發生率相對較低。副作用主要表現在皮膚、肝、及內分泌方面的改變（甲亢、甲減）。因此對於使用免疫治療的患者，除常規監測其血常規、肝腎功能、甲狀腺功能的檢查亦尤為重要（圖6）。

圖6

三線治療方案的探索研究

安羅替尼用於晚期NSCLC的III期臨床研究（ALTER0303研究）

安羅替尼為針對腫瘤血管生成的小分子靶向葯，其主要靶點包括：VEGFR、PDGFR、FGFR該藥物於2007年完成研發至2017年獲得CDE報批，已成為晚期肺鱗癌三線治療的重要分子靶向藥物（圖7）。

ALTER0303研究主要納入既往接受過一線和二線治療無效的復方耐葯的非小細胞肺癌患者。研究中，試驗組患者接受安羅替尼治療，對照組接受安慰劑治療。

圖7

研究結果：

主要終點指標OS ：相比安慰劑，安羅替尼延長OS達3.33個月（P<0.05）。由於該研究中肺鱗癌患者入組數量較少，因此在OS獲益上，肺鱗癌亞組沒有明顯的統計學差異（圖8）。

圖8

次要終點指標 PFS：相比安慰劑安羅替尼延長PFS達3.97個月（P<0.05）。無論腺癌還是鱗癌都獲得了PFS的獲益（圖9）。

圖9

二

即將改寫指南的免疫治療研究進展

Pembrolizumab系列研究

1.KEYNOTE024研究

KEYNOTE024研究結果表明，在PD-L1≥50%的未經治療的轉移性肺癌（包括鱗癌和非鱗癌）的患者中，使用Pembrolizumab較對照組顯著延長中位PFS（10.3個月 vs. 6個月，HR=0.5，圖10）；OS獲益達到40%；3級以上治療相關不良反應顯著降低（26.6% vs. 53.3%）。

圖10

有鑒於此，NCCN指南已修改了肺癌指南，推薦肺癌一線治療患者進行PD-L1檢測，並推薦Pembrolizumabl應用於PD-L1高表達（PDL1≥50%，Dako22c3檢測）非小細胞肺癌一線治療，同時推薦 Nivoluamb、Pembrolizumab（PD-L1≥1%，Dako22c3檢測）和 Atezolizumab作為二線治療。

2.KEYNOTE042研究

KEYNOTE024研究共納入1274名，PD-L1 TPS≥1% 的晚期非小細胞肺癌患者。其中肺鱗癌患者492名。研究對不同層次的PD-L1 TPS的中Pembrolizumab的療效進行了評價探索（圖11）。

圖11

研究結果：無論是在TPS≥50%還是TBS≥1-49%，對比化療，Pembrolizumab都顯示出了更好的OS獲益，但TPS≥50%獲益更明顯（20個月 vs. 13.4個月；圖12、圖13）。亞組分析結果顯示，對於PDL1表達的患者，鱗癌的患者使用Pembrolizumab的獲益要優於非鱗癌患者（圖14）。