《自然》：解除免疫抑製，抑製腫瘤生長，科學家找到了一個「竅門」

▎學術經緯/報導

近期，發表在頂尖學術期刊《自然》上的一項新研究為腫瘤免疫療法提供了富有潛力的用藥新方案。由免疫學家、生化學家組成的聯合團隊在一類關鍵的免疫抑製細胞上找出調控抑製活性的「命門」。多種腫瘤模型小鼠上的實驗結果顯示，靶向該調控因子的特異性抑製劑不僅可以減緩腫瘤生長，與免疫檢查點抑製劑聯合使用還能幫助消除腫瘤。

中性粒細胞是人體內數量最多的一類白細胞，正常情況下在對抗感染時衝鋒陷陣。然而在癌症等病理條件下，有些中性粒細胞被腫瘤「帶壞」，轉變為髓源抑製細胞（MDSC），包括多形核粒細胞性髓源抑製細胞（PMN-MDSC）。這種免疫抑製細胞非但不能發揮殺敵作用，還會直接抑製免疫系統的攻擊力，促進腫瘤進展和轉移，是造成腫瘤患者預後不理想的重要原因之一。

維斯達研究所（Wistar Institute）的免疫專家Dmitry Gabrilovich教授多年來專註於解除腫瘤的免疫抑製。他與同事們注意到，無論是從腫瘤模型小鼠還是腫瘤患者體內分離出的PMN-MDSC中，脂肪酸轉運蛋白家族（FATP）中的FATP2表達水準顯著增高。這對免疫抑製細胞有什麼影響呢？

▲該研究主要作者之一Dmitry Gabrilovich教授專註於腫瘤免疫抑製機制的研究（圖片來源：Wistar研究所官網）

顧名思義，脂肪酸轉運蛋白的一個重要作用是幫助脂肪分子穿過細胞膜。內布拉斯加大學林肯分校（The University of Nebraska-Lincoln）的Paul Black教授對FATP2非常熟悉。早年他在酵母中發現，FATP2可以激活脂肪酸並將其帶進細胞內。然後，脂肪酸在細胞內經過代謝或嵌入細胞膜。「就像細胞膜上有一扇控制脂質進入的閘門，你轉動這扇閘門，就可以影響它的下遊。」Black教授這麼描述，「這扇門在代謝系統中發揮至關重要的作用。」

而在免疫抑製細胞PMN-MDSC中，研究人員發現，過量表達的FATP2為細胞打開了更多的脂肪酸攝入之門，導致了細胞內脂質的積累，包括花生四烯酸（AA）。而花生四烯酸的增多及其下遊產物的合成對PMN-MDSC的抑製活性起到重要作用。

既然如此，如果堵住FATP2這道門，是不是可以幫助PMN-MDSC解除抑製？當把腫瘤細胞注射進敲除了FATP2基因的小鼠體內，研究人員發現腫瘤細胞的生長速度明顯慢於野生型小鼠，這一結果提示研究人員，調控FATP2或許可以達到抑製腫瘤生長的效果。

那麼，有沒有特異性靶向FATP2的抑製劑呢？還真有！

本次研究的合作者之一、生物化學教授Concetta DiRusso過去篩選過10萬種針對FATP2的候選化合物，並發現了一種有效抑製FATP2的化合物lipofermata，可以消除培養組織中的脂肪堆積，並在小鼠體內顯著減少脂肪吸收。

▲該研究的兩位合作者Paul Black教授（左）和Concetta DiRusso教授（圖片來源：University of Nebraska-Lincoln）

這次，研究人員試著將lipofermata注射到腫瘤小鼠體內。幾周以後，他們欣喜地發現，這種小分子抑製劑可以起到顯著減緩腫瘤生長的作用，並且這一效果在淋巴瘤、肺癌、結腸癌和胰腺癌四種不同的腫瘤模型小鼠中都得到了重複。「獨特之處，也是令人興奮之處在於，這種方法不只是針對某一種癌症，」DiRusso教授說：「能靶向不同癌症中普遍存在的某些細胞是特別令人期待的。」

更值得注意的是，科學家們進一步嘗試了提高療效的辦法：聯合用藥。當把小分子抑製劑lipofermata與免疫檢查點抑製劑抗CTLA-4抗體結合起來使用，在80%的肺癌模型小鼠中達到了抑製腫瘤生長的效果。

▲在多種不同腫瘤的模型小鼠中，靶向FATP2的抑製劑都起到了減緩腫瘤生長的效果，與免疫檢查點抑製劑聯合使用，腫瘤生長受到抑製（圖片來源：參考資料[1]）

綜合這些結果，我們期待科學家們在免疫抑製細胞上找到的這扇門，或許可以為癌症免疫療法打開新的通道，為多種惡性腫瘤的治療提供富有潛力的聯合用藥方案，造福更多患者。

參考資料

[1] Filippo Veglia et al., (2019), Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer. Nature. Doi: 10.1038/s41586-019-1118-2

[2] Researchers pinpoint tumor-related protein, slow progression of cancers. Retrieved Apr. 23, 2019, from https://news.unl.edu/newsrooms/today/article/researchers-pinpoint-tumor-related-protein-slow-progression-of-cancers/

本文來自葯明康德微信團隊，歡迎轉發到朋友圈，謝絕轉載到其他平台。如有開設白名單需求，請在文章底部留言。如有其他合作需求，請聯繫[email protected]。

癌症突破

| | | 血檢 | | | | | | | | | | | | |

| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |