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「我們並沒有推薦將肥胖作為改善癌症患者的預後。但肥胖誘導免疫抑製，促進腫瘤生成的作用機制，似乎真的可以通過檢查點抑製劑免疫療法逆轉，翻盤。」
生物通報導：來自加州大學戴維斯分校的研究人員公布了一項開創性新研究，揭示了為什麼肥胖會促進癌症生長，但也能幫助新的免疫療法更好地對抗這些腫瘤。
這一研究成果公布在11月12日Nature Medicine雜誌上，這一矛盾解說為癌症醫師們幫助癌症患者選擇藥物和其他治療方法時提供了重要的新資訊。
「這實際上是違反邏輯的，因為到目前為止，我們所有的研究都顯示肥胖會帶來免疫治療的毒性，」文章的通訊作者，加州大學戴維斯分校William Murphy說，「這是一個改變遊戲規則的發現，在個性化醫療中，如果出現體重指數變化，在某些情況下這可能會很糟糕，而在另外一些情況下它會有所幫助。」
肥胖，正在以一種接近於盛行流感疫情的擴展速度發展，並成為了多種癌症的主要危險因素。眾所周知，肥胖會加速癌症生長，促進癌症複發。肥胖也與免疫系統的損害有關，之前的研究表明，使用免疫刺激性免疫療法，在肥胖動物模型和人類中，這些藥物會過度刺激免疫系統，並引起嚴重的副作用。
最新研究採用的是檢查點抑製劑癌症免疫療法，研究人員通過使用動物模型和人類患者，分析了檢查點抑製劑不同類免疫療法的效果。這些藥物通過阻斷癌症用於逃避免疫系統的免疫檢查點途徑起作用，比如Keytruda（pembrolizumab），能大大提高許多肺癌和黑色素瘤患者的生存率。
但是在新研究中，檢查點抑製劑具有與其他免疫療法不同的效果——肥胖者的生存率高於非肥胖者。
為什麼會出現這種情況？研究人員認為這與肥胖對免疫系統的影響，以及檢查點抑製劑的作用方式有關。
癌症會導致檢查點蛋白質表達增加，從而阻止T細胞攻擊癌細胞。檢查點抑製劑阻斷了這些蛋白質，實際上就是釋放免疫系統的剎車，使T細胞可以追蹤癌細胞。
這一研究小組發現，由於肥胖也會導致免疫系統受到抑製，增加檢查點蛋白的表達，因此檢測點抑製劑的作用在動物模型和肥胖人群中得到增強。
他們首先研究了肥胖和非肥胖小鼠T細胞功能的差異，發現T細胞功能減弱，T細胞上PD-1蛋白的表達高於非肥胖對照小鼠。而且之後研究人員在猴和人類志願者中進行相同的研究時，也看到了非常相似的作用模式。
另外，研究還發現無論是哪種腫瘤類型，在肥胖小鼠中腫瘤的生長都更為積極。「在肥胖的動物中，癌症生長得更快，因為腫瘤的營養更多，而且免疫系統更受抑製，」Murphy說。
墨爾菲和他的同事們進一步研究發現，T細胞功能障礙部分是由瘦素（一種由體內脂肪細胞產生的體重調節激素）驅動的。研究表明，肥胖小鼠和人類瘦素水準的增加也與PD-1檢查點蛋白表達增加有關。
如果給出現腫瘤的肥胖小鼠設計用於阻斷PD-1作用的檢查點抑製劑，它們就會比非肥胖對照小鼠存活更長時間。
一項包含251名接受檢查點抑製劑治療的黑素瘤患者的研究也指出，肥胖患者的臨床結果有明顯改善，這在非肥胖患者中未觀察到。
「總體而言，這些研究結果表明，肥胖可能是對檢查點抑製劑免疫治療反應的一個非常重要的生物標誌物，」文章另外一位作者Arta Monjazeb說，「我們並沒有推薦將肥胖作為改善癌症患者的預後。但肥胖誘導免疫抑製，促進腫瘤生成的作用機制，似乎真的可以通過檢查點抑製劑免疫療法逆轉，翻盤。」
不過Murphy也告誡說，儘管這些發現是更好地靶向免疫療法的重要步驟，但還有許多其他因素可能影響某種藥物對特定患者的有效性。比如性別，飲食類型，個體微生物組和治療時間。
「目前在了解腫瘤中的因子如何影響免疫治療反應方面積累了大量數據，」他說，「我們現在正在打開大門，了解年齡，性別，飲食和肥胖等內在因素如何影響免疫系統，以及對免疫療法的應答影響。」
原文標題：
Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室