低血糖的危害，這個話題其實由來已久，在臨床上，每一個進行藥物治療的糖尿病患者都會被醫生反覆告知警惕低血糖，尤其是使用胰島素或磺脲類藥物的患者，因為研究顯示：低血糖與心血管事件發生或死亡風險增加有關。
但是光知道低血糖有危害還不行，這並不能指導行動，因為總不能因為擔心低血糖而不吃降糖葯吧，那最後可能又會走向另一個極端——高血糖。正所謂，興一利，必生一弊，真正的智慧往往都是在兩種看似相反的想法中，找到一個平衡。
我們需要了解低血糖事件之後的一系列病理生理變化，了解不同人群，不同程度的低血糖危害，頻繁的暴露於非重度低血糖是否會產生累積效應，以及如何識別高危人群，尤其是無合症的高危人群，並且在降糖過程中，平衡潛在益處和潛在危害。
今天分享的這篇來自《Lancet Diabetes & Endocrinology》的綜述，聚焦於低血糖與心血管疾病以及死亡的相關性，從流行病學、機制以及疾病管理等方面進行詳解。
流行病學
首先，我們從糖尿病的大型前瞻性研究說起。
1998年，英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的結果證實，強化血糖控制可以減少新診斷的2型糖尿病患者的微血管疾病。而且在試驗結束之後的10年隨訪研究顯示：強化治療組患者的心肌梗死和心血管死亡率明顯下降。
而隨後進行的三項大型RCT研究，即ADVANCE，VADT，ACCORD研究，想在合併糖尿病的心血管高危人群中驗證強化降糖的這一益處，但是結果卻讓人大失所望，三項研究並未證實強化降糖能減少心血管事件或死亡率。而且，在ACCORD研究中，強化治療組死亡率是增加的，研究人員不得不提前中止了研究。
儘管有多種因素會導致患者死亡率增加，但是值得注意的是：相比ADVANCE研究，ACCORD研究中嚴重低血糖發生率是前者的4-5倍。儘管VADT研究的效能不足以測量低血糖對死亡率的影響 ，但是三項研究均顯示出嚴重低血糖與死亡率存在相關性。
而且在ADVANCE和VADT研究中，嚴重低血糖可預測之後的死亡率，在ADVANCE研究中，嚴重低血糖與死亡之間的中位時間差1.05年，即低血糖引起的即刻死亡其實是很少見的。後面的三項研究與UKPDS研究的差異，可能是UKPDS研究納入人群為新診斷T2DM患者，而隨後的三項研究納入心血管高危的T2DM患者。
在這三項研究中，人們並未能明確低血糖與死亡之間的關聯是因果關係，還是由混雜因素引起的。有學者認為：混雜因素可以解釋低血糖與死亡率之間的關聯，如合併症（腎臟或肝臟疾病、惡性腫瘤、體重減輕或認知障礙），會增加患者低血糖、心血管事件及死亡風險。
也有學者認為：嚴重低血糖與死亡率之間的關聯，至少可以部分歸因於混雜因素（圖1）。這一結論的依據是，與沒有經歷嚴重低血糖的參與者相比，經歷過嚴重低血糖的參與者，非心血管事件的風險亦增加，如呼吸道或胃腸道疾病相關的事件不可能是由低血糖引起的。
圖1：嚴重低血糖與臨床不良結局和死亡的關聯
基於以上問題，更多針對糖尿病患者進行的相關研究應運而生。這些研究顯示，與沒有低血糖的患者相比，低血糖患者的心血管事件和死亡風險增加了。詳見下表。
學者之間關於低血糖與死亡風險的爭論，其實主要是想明確：低血糖是應該被認為是心血管疾病的危險因素（risk factor），還是僅僅是一種風險標誌物（risk marker）。二者還是有明顯差別的，如慢性高血糖導致心血管疾病發生率增加，因此被認為是一個危險因素。
如果強化降糖增加了患者的嚴重低血糖發生率，因為患者身體虛弱且有合併症，他們更有可能死亡，這種情況下，低血糖則被認為是死亡的風險標誌物。相反，如果低血糖反覆發作，但不太嚴重，激活了會促進心血管疾病發生的生理變化，那麼低血糖可能被視為一種危險因素。
然而要完美的驗證嚴重低血糖與死亡之間的因果關係，則可能需要進行隨機分組，通過使一組患者出現誘導性低血糖，而使另一組不發生低血糖，然後觀察二者的結局的差異，但這顯然有悖倫理。
在近期的兩篇系統綜述中，分析了低血糖與心血管事件的關係，研究者認為：僅用「共病」並不能解釋二者的關聯。另外，二者存在一種劑量依賴性關係，即嚴重的低血糖比輕度的低血糖表現出更強的相關性。
2018年的一項研究支持這樣一個觀點，即低血糖確實是心血管疾病和死亡的危險因素。研究人員在不增加低血糖的藥物試驗中，使用Meta回歸分析來研究HbA1c的降低與主要不良心血管事件風險之間的關係。結果表明，在這些試驗中降低HbA1c可以顯著降低主要心血管不良事件的風險，而在傳統治療(副作用包括低血糖)的試驗中沒有發現這種關聯。
特定人群的低血糖與心血管疾病
老年人
一些觀察性研究顯示：老年人的低血糖與死亡率相關。因此各種指南均建議：老年人（如 75歲以上)和有多種合併症的患者應避免進行嚴格的血糖控制。儘管有這些建議，但在這些人群中，仍然存在一些過度治療，特別是胰島素或磺脲類藥物。而與此相矛盾的是：這一人群中，血糖控制較差與低血糖亦呈現相關性。
孕婦
有研究顯示：孕婦孕期急性心梗的總發病率增加了3-5倍，特別是在已合併糖尿病的患者中，發生心梗的糖尿病患者死亡率很高。據我們所知，尚無研究顯示妊娠期間低血糖和缺血性心臟病之間存在相互影響，但在用胰島素治療的糖尿病孕婦中，嚴重的低血糖其實非常常見，特別是在妊娠早期。
在一項對972名1型糖尿病的孕婦進行的研究中，四名死亡產婦中，其中二人死於低血糖，但這種關聯並不能作為反對妊娠期間強化血糖管理的論據，因為強化降糖對改善胎兒結局非常有好處，但是，確實應該引起重視，即在實現正常血糖時，儘可能減少低血糖的發生。
兒童和青少年
關於糖尿病兒童和青少年低血糖的心血管結局的數據很少。但是根據推測，低血糖對18歲以下人群的心血管系統最有可能的影響是猝死。死亡數據僅限於接受胰島素治療的兒童和青少年，與年齡匹配的背景人群相比，這類人群的死亡率要高得多。
大多數研究顯示：1型糖尿病兒童和青少年的標化死亡率增加了2至4倍；糖尿病酮症酸中毒是最常見的死亡原因，但亦顯示低血糖和猝死相關，而與低血糖相關的兒童和青少年死亡可能並不是心血管相關原因，可能是與癲癇發作，或可能是意外事故或溺水造成的。
低血糖對心血管的影響
越來越多的證據表明低血糖會導致心功能不全和猝死，這些證據包括由低血糖引起的各種心律失常的病例報告，以及報告心臟復極異常的研究。大多數這些臨床研究都是在沒有糖尿病的人或有1型糖尿病患者中進行的，而涉及2型糖尿病患者的研究相對較少。低血糖可以激活交感-腎上腺系統，導致大量分泌兒茶酚胺，從而對血液動力學和血液流變學產生影響（圖2）。
圖2：低血糖引起的心血管病理生理改變
在沒有糖尿病的人中，低血糖事件會使心臟應激的自主神經反應變得遲鈍，這種心臟自主反射的短暫損害可能會影響心臟對隨後應激的耐受性。低血糖引起的這種血液流變學和炎症反應會持續數天，即使在血糖恢復後很長一段時間內，持續存在的功能異常可能會促進血管內血栓事件的發生。
然而矛盾的是，在ACCORD研究中，相比強化治療組，在標準治療組中，維持較高HbA1c的患者低血糖相關的心血管死亡率更高。目前尚不清楚頻繁暴露於低血糖，是否會增加心血管事件的風險，或者說甚至可能由於反覆的低血糖導致交感-腎上腺反應減弱而產生保護作用。
潛在機制
身體對低血糖的反應是通過啟動反調節防禦反應，這種反應涉及多條應激途徑和交感神經系統的激活。胰島素引起的低血糖是一種嚴重的全身性應激，它具有顯著的血流動力學、促炎性和促血栓形成的作用，並增加了心律失常的可能性。
低血糖還通過激活腎素-血管緊張素系統刺激血漿醛固酮的升高，而腎素-血管緊張素系統的激活可能會加重內皮功能障礙。急性低血糖期間，心臟負荷的增加伴隨著血液流變學的改變，血小板活化增加，纖溶平衡降低，凝血增強。反覆低血糖導致對交感-腎上腺反應的抑製和β-腎上腺素能敏感性的降低。奇怪的是，在低血糖發生風險最大的個體中，低血糖引起的血流動力學改變可能並不嚴重。
急性低血糖還會引起促炎反應，這可能會導致內皮功能障礙，並導致動脈粥樣硬化。在糖尿病患者和非糖尿病患者中，低血糖導致單核細胞CD40表達和血漿可溶性CD40配體濃度增加，除此之外，還可以使細胞間粘附分子1、血管細胞粘附蛋白1、E選擇素、血管內皮生長因子和細胞因子白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水準升高。這種促炎症反應可能會加重糖尿病常見的慢性炎症和內皮功能障礙。
另外有研究顯示：在沒有糖尿病以及有1型糖尿病的人中，低血糖促進了特定白細胞亞群的動員，並通過放大細胞因子對微生物刺激的反應來誘導免疫細胞的促炎變化。然而，雖然低血糖可以激活多種途徑，可能導致內皮功能障礙，在炎症細胞因子和選擇素釋放方面，在無糖尿病和無冠心病的人中進行急性運動時，亦能觀察到相似的改變，然而運動通常被認為對心臟有保護作用。
然而我們需要認識到，1型和2型糖尿病的低血糖都是在長期暴露於高血糖濃度的背景下發生的，而低血糖的治療(或過度治療)往往導致反彈的高血糖。這種血糖變異性的增加可能會引起更多的炎症刺激。
相比低血糖的單獨作用，低血糖後的反彈性高血糖對內皮功能損害和激活血栓形成方面的作用更大。在嚙齒動物模型中進行的嚴重低血糖研究顯示，糖尿病能明顯使心臟結局惡化。這些觀察表明，宿主對低血糖的防禦能力受到了先前存在的糖尿病的損害，低血糖引起的炎症反應在恢復時可被反彈的高血糖所放大。
另外據報導，臨床上低血糖可導致心房顫動、多發室性心律失常和室性心動過速。Tattersall和Gill在1991年的一份關鍵報告提供了強有力的間接證據，表明低血糖與1型糖尿病年輕人的夜間猝死有關，此後一系列流行病學研究中也進行了報導，2011年的一篇研究顯示：與非糖尿病人群相比，患有1型糖尿病的年輕人的猝死增加了10倍，而且心律失常是最可能的原因。
案例：
一個患有1型糖尿病的年輕人(23歲)，通過CGM捕捉到了其發生猝死的血糖水準(圖3)。屍檢顯示死因似乎是心律失常，因為並沒有發現其他死亡原因。
圖3
通過實驗性誘發1型和2型糖尿病患者發生低血糖，研究結果表明，低血糖會促使發生心律失常的心臟復極，心率校正的QT間期延長(圖4)。
圖4
人們一直猜測，存在離子通道多態性的患者可能特別容易發病。在一些1型糖尿病的易感人群中，心臟復極異常伴隨著嚴重的心動過緩，但是，人們還並不清楚是什麼導致易感性或觸發了致命性事件。
在嚙齒動物模型研究中，嚴重低血糖(葡萄糖<1.0 mmol/L)可導致QT間期延長、心室異位和嚴重心臟傳導阻滯。有趣的是，糖尿病會加劇這種嚴重低血糖動物模型的死亡率，但其中大部分，由於先前反覆暴露於低血糖和補鉀而逆轉；腦室內葡萄糖輸注或β-腎上腺素能阻滯可減少嚴重低血糖引起的心律失常和總體死亡率。
低血糖引起的心律失常也是ACCORD研究中心血管死亡率增加的一個潛在原因。結合Holter，和連續血糖監測的研究表明，在低血糖期間，心動過緩和心房異位活動的頻率相對增加。
一項低血糖鉗夾試驗中發現：低血糖時最初的迷走神經抑製會導致心率加快，但隨著低血糖時間的延長，迷走神經的重新激活會導致相對的心動過緩，這與早期的觀察結果一致。
相比之下，在沒有糖尿病的人群進行的研究顯示：在低血糖期間心率持續增加，這意味著迷走神經的持續抑製。另外2型糖尿病患者在低血糖期間心率較高，心率變異性較低，復極異常持續時間和異質性變化較大。
在這種情況下，為什麼2型糖尿病患者對低血糖的反應不同還不清楚，但低血糖已被證明能降低壓力反射敏感性，改變壓力反射激活的血壓閾值，並減少R-R間期反應的範圍。因此，預先存在的自主神經功能異常可能有助於增加心律失常的傾向。
降低心血管高危患者的低血糖
對於低血糖風險高的人群，應重點關注有無心血管合併症，尤其是使用胰島素或磺脲類藥物的患者，血糖控制目標應上調（HbA1c>7.5%），以避免發生低血糖事件。同時也可以通過改用不包括胰島素或磺醯脲的治療方案來降低低血糖風險。
雖然胰島素泵、CGM和胰島素類似物等在內的新技術可能會降低低血糖的發生率，但沒有證據表明這會降低糖尿病患者的心血管疾病風險或提高存活率，這可能與研究時間短，以及試驗對象的基線心血管風險低有關。
然而近年來的多種新型降糖藥物降糖藥物，如SGLT-2i，GLP-1RA等能明顯降低低血糖發生率，而且部分藥物能顯著降低心血管死亡風險，已經得到指南了優先推薦。
未來方向
雖然人們對非重度控制性低血糖的急性和潛在危害進行了詳細的研究，但對於嚴重或長期(如夜間)低血糖的影響卻知之甚少。
非重度低血糖的危害可能被被誇大了，一些影響可能隻發生在嚴重的低血糖期間。此外，目前人們還並不了解潛在不良反應的持續時間，這個很重要，因為一個非常短暫的促凝性炎症反應不太可能增加心血管疾病的風險，另外，目前還不清楚反覆暴露於中度低血糖是否如會產生累積效應。
慢性高血糖引起的表觀基因組修飾被認為是解釋血糖記憶現象的原因，即儘管目前血糖血糖控制良好，但仍能觀察到既往慢性高血糖導致的血管損傷持續存在，而低血糖也可能通過表觀遺傳因素對心血管系統造成影響，因此需要先進的成像技術，包括PET、功能磁共振成像和磁共振波譜，以更精確地觀察低血糖是如何影響心腦灌注，以及營養物質的吸收和代謝。
對於醫源性低血糖在不同人群中對心血管有害影響的耐受性差異，人們還知之甚少。例如，低血糖不太可能對患有1型糖尿病的年輕人產生與老年2型糖尿病和晚期動脈粥樣硬化患者相同的效果，也不太可能產生同樣的心血管反應。
在低血糖期間，心律失常的易感性似乎僅限於少數幾個人，但是什麼決定了這種易感性以及如何識別那些處於危險之中的人還不清楚。識別在低血糖期間心律失常風險增加的人，對於平衡血糖控制優化的好處和低血糖的風險顯然是重要的。此外，確定這些影響存在於無合併症的個體將有助於確定低血糖是一個危險因素，而不僅僅是一個危險標誌。
因此我們還需要更好地去理解調控機制，以解釋低血糖和心血管疾病風險之間的關係。
參考文獻：
Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar 26. pii: S2213-8587(18)30315-2. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30315-2.
這位看官，你竟然堅持讀到了這裡，必定屬人中龍鳳，萬中無一，不妨點個贊，如果還覺得不足以抒發自己的情緒，那就加個關注吧！
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室