探秘達格列凈降糖三大關鍵詞：快速、安全、護心

2018年9月1日，達格列凈「DAPA HIGHLIGHT」在大連隆重舉行。會議邀請到北京醫院郭立新教授、大連醫科大學附屬第一醫院杜建玲教授作為大會主席，來自全國各地的內分泌專家共聚一堂，一起分享鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑(SGLT-2i)達格列凈循證研究的成果，從2型糖尿病(T2DM)治療模式的探索出發，深入解讀了達格列凈降糖治療的三大關鍵詞：快速、安全、護心。

來源丨醫學界內分泌頻道

杜建玲教授

郭立新教授

模式變革：

二線治療聯合護心，呼之欲出

各國指南推薦，二甲雙胍聯合生活方式乾預應作為T2DM患者的一線治療方案，後續的二線治療方案可以聯用不同作用機制的降糖葯，但具體聯用何種藥物尚無共識。臨床實踐中，二線治療模式以及臨床結局究竟如何呢？會議開始，海軍軍醫大學附屬長海醫院鄒大進教授帶領我們深入DISCOVER研究去尋求答案。

鄒大進教授

DISCOVER研究是全球性、觀察性、前瞻性大型研究，旨在評估一線口服降糖葯血糖控制不佳時，開始二線治療的T2DM治療模式及臨床結局。研究初步發現，二甲雙胍單葯治療缺乏療效是轉入二線治療的主要決定因素，在包括中國在內的全球國家中，開始二線治療時糖化血紅蛋白(HbA_1c)≥8.0％的患者比例超過一半(54.4%)，而二線降糖治療仍以磺脲類等傳統藥物為主，治療達標率卻較低，同時僅有6.7％的患者HbA_1c、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、收縮壓(SBP)均達標。

「這些危險因素加速了糖尿病大血管併發症的發生髮展」，鄒大進教授認為二線治療模式亟需變革，有效降糖又能降低心血管風險的藥物理應成為二線治療的首選。

高政南教授

在大連市中心醫院高政南教授的精彩演講中，我們則了解到更多二聯降糖治療藥物選擇的新證據。相關循證研究發現，在與二甲雙胍的聯合中，達格列凈較磺脲類藥物更持久穩定降糖，顯著減重，低血糖事件更少，經濟性更好；與二肽基肽酶4抑製劑（DPP-4i）相比，達格列凈顯著降糖減重，減少心血管事件風險，而兩者強強聯合、機制互補，或將成為未來糖尿病治療的新組合。

循證之旅：達格列凈療效與安全兼備

面對DISCOVER研究提出的新的治療需求，創新腎臟排糖機制的達格列凈等SGLT-2i在亞洲、中國人群中的療效性與安全性如何？

李玲教授

此外，顯著減少腰圍、改善β細胞功能和胰島素敏感性是達格列凈帶給中國患者的其他獲益。在安全性上，達格列凈治療後中國患者低血糖、生殖道/尿道感染等不良事件發生率更低。對於使用達格列凈的中國T2DM患者，生殖系統感染髮生率僅為0.9%。

近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發出警告，SGLT-2i會導致生殖器周圍區域發生罕見但嚴重的會陰壞死性筋膜炎。值得注意的是，會陰壞死性筋膜炎的發生率極為罕見，僅百萬分之一，具體原因及產品相關性均不明確。

在達格列凈納入超過3.5萬例患者的臨床Ⅱ、Ⅲ期研究中，尚無一例患者發生會陰壞死性筋膜炎。再以二甲雙胍為例，該葯在美國和中國說明書均有黑框警告，但這並未妨礙其成為一線降糖藥物。此次FDA警告屬於對藥品安全性的常規提示，並非黑框警告，而既往對SGLT-2i的警告包括——坎格列凈增加骨折和截肢風險，後者為黑框警告。

排糖護心：達格列凈引領治療變革

多數T2DM患者具有心血管風險，亟需降低心血管風險的藥物治療。但傳統降糖葯心血管潛在獲益不明朗。直到近兩年的研究表明，SGLT2i顯示心血管潛在獲益，均被糖尿病和心血管指南一致推薦作為T2DM合併心血管及其高危因素患者的首選/優選降糖葯。這些研究包括真實世界研究（RWS）和隨機對照試驗（RCT）。大連大學附屬中山醫院張曙影教授對此進行了深入解讀。

張曙影教授

真實世界研究——CVD-REAL研究納入6個國家、1,392,254例初次使用達格列凈等SGLT2i或其他降糖葯治療的患者，在進行傾向性匹配後比較兩組患者的心衰住院風險、全因死亡風險等。結果顯示，以達格列凈為主的SGLT2i分別使全因死亡風險降低51%、心衰住院風險降低39%。

CVDREAL NORDIC北歐3國（丹麥、挪威、瑞典）亞組研究也證實，與其他口服降糖葯相比，使用達格列凈等SGLT2i的患者MACE風險（MACE指心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）下降22%，心血管死亡風險下降47%。上述心血管潛在獲益不受既往病史、用藥史、地域影響，提示SGLT2i可能實現更廣泛人群獲益。

作為RCT，DECLARE-TIMI58研究旨在評估達格列凈治療有/無心血管疾病的T2DM患者心血管安全性。該研究擁有同類研究的眾多之「最」：入組人數最多（n=17160）、中位隨訪時間最長（4.5年）、接近內分泌科最真實的糖尿病人群（59.4%無心血管病史）、終點最強（MACE及心衰/死亡雙重終點）等。期待DECLARE研究結果公布，具有排糖作用的達格列凈或能實現最廣泛人群的心血管獲益，引領治療變革。

在安全性方面，隨著FDA對降糖葯安全性越來越高的要求以及SGLT2i在臨床的廣泛應用，其安全性問題成為大家關注的焦點。但作為剛剛上市2年的降糖新貴，在接受更多患者和更長時間用藥檢驗過程中發現一些安全問題在所難免，這也符合人們對某類藥物的認識會不斷加深這一自然規律，通過安全警告讓醫患規避風險才是FDA的本意，過早否定一個藥物可能讓文迪雅遭遇誤判的悲劇重演。

同時，CFDA規定新葯上市後5年內需提供至少3000例使用該葯患者的安全性數據報告，由郭立新教授牽頭的DONATE研究（多中心、單臂、觀察性IV期臨床試驗）正在進行中，旨在評估達格列凈治療中國T2DM患者安全性，以期為臨床實踐提供更充分的證據支持。

總體來說，達格列凈可實現快速平穩排糖，安全性良好，同時對心血管具有保護作用，是單葯或二聯治療的優選降糖藥物。期待它為更多2型糖尿病患者帶來更好的治療體驗和獲益！

小調研：引領糖尿病管理「心」變革的DECLARE研究結果即將公布，關於DECLARE研究，這些您都了解嗎？（註：hHF為心衰住院）