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乳腺癌的TKI類藥物研發進展到什麼程度了?

什麼是TKI?

TKI,全稱 Tyrosine kinase inhibitors,中文名為酪氨酸激酶抑製劑,顧名思義,是一類抑製酪氨酸激酶活性的藥物,那麼酪氨酸激酶又是什麼?它和腫瘤又有什麼樣的關係呢?

人體細胞由於基因突變、染色體易位或簡單的激酶過表達,導致酪氨酸激酶在細胞內的信號轉導異常,其廣泛存在於腫瘤細胞表皮生長因子受體的胞內區。

大名鼎鼎的 HER2,就屬於酪氨酸激酶受體家族,該家族還包括 HER1 (EGFR)、HER3、HER4。而 HER2 陽性乳腺癌便依賴於 HER2 致癌基因的酪氨酸激酶信號通路持續過表達。

抗體類藥物如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1 主要針對 HER2 的細胞外結合區,而 TKI 針對的卻是 HER 家族細胞內酪氨酸激酶區,阻斷異常的信號傳導產生抑癌效果,其在 HER2 陽性乳腺癌治療體系中的地位正在不斷進展。

應用於乳腺癌的 TKI 有哪些?

TKI 類藥物與抗體類藥物的主要區別除了作用位置不同,再就是使用方式的差異了,所有的 TKI 類藥物均是口服製劑,相對需要注射使用的抗體類藥物更加方便,也更加容易被腫瘤患者所接受。

那麼用於乳腺癌的 TKI 類藥物有哪些呢?讓我們沿著 TKI 的研發進程看一看這條歷史長河裡出現過哪些抗 HER2 陽性乳腺癌的英雄。

1. 拉帕替尼 (Lapatinib)

拉帕替尼是 EGFR 和 HER2 的高度特異性可逆 TKI,於 2007 年被批準聯合卡培他濱用於既往曲妥珠單抗和化療失敗後的晚期 HER2 陽性乳腺癌患者。

該批準根據一項 Ⅲ 期隨機研究的結果,顯示與單用卡培他濱相比,無進展生存延長 4 個月,但總生存期未延長。後續研究未能顯示聯合紫杉類或用於早期乳腺癌的相應獲益。

2013 年,抗體-藥物偶聯物 T-DM1 獲得批準,根據 Ⅲ 期 EMILIA 研究數據顯示,T-DM1 與拉帕替尼+卡培他濱相比,無進展生存和總生存較好,且毒性反應較少,這一藥物的問世,取代了乳腺癌一線治療以後的 TKI 聯合化療的治療方案。

目前 NCCN 指南關於 HER2 陽性轉移性乳腺癌的一線療法推薦曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的雙抗治療,二線療法推薦 T-DM1。而拉帕替尼聯合化療方案仍只是一種選擇。

2. 阿法替尼 (Afatinib)

阿法替尼是 EGFR 和 HER2 的強效、不可逆的雙重 TKI,於 2013 年 7 月在美國上市。

根據阿法替尼的作用靶點,設計了一系列的研究,用於非小細胞肺癌的名為 LUX-Lung 的臨床研究,用於乳腺癌的名為 LUX-Breast 的臨床研究。

肺癌一系列試驗的數據大放光彩,那麼在乳腺癌領域呢?

遺憾的是,在 LUX-Breast 1 試驗中阿法替尼與曲妥珠單抗比較無優勢,LUX-Breast 3 研究中,阿法替尼在 HER2 陽性晚期乳腺癌患者的腦轉移方面,也得到了獲益無優勢,但耐受較差的結果。

在另一項二期試驗中,使用曲妥珠單抗進展後的 HER2 陽性患者中,46% 患者獲益,中位無進展生存期達 15.1 周,但是腹瀉和皮疹的發生率極高(分別為 90.2% 和 65.9%)。

至此,阿法替尼在乳腺癌領域進一步應用的研究告別了歷史舞台。

3. 來那替尼 (Neratinib)

來那替尼是一種通過阻止 EGFR,HER2 和 HER4 信號通路轉導的不可逆 TKI,可謂是目前靶向治療乳腺癌中靶點最多的靶向葯了。

該葯已於 2017 月 17 日經 FDA 批準其用於已完成標準曲妥珠單抗輔助治療,疾病未進展但存在複發高危因素的乳腺癌患者,以進一步降低癌症複發的風險。

ExteNET 研究將來那替尼用於已完成標準曲妥珠單抗輔助治療,疾病未進展但存在高危因素的乳腺癌患者,與安慰劑相比,5 年總體無侵襲性疾病生存率分別為 90.2% 和 87.7%,平均無侵襲性疾病生存期分別為 56.5 個月和 55.2 個月,存在 1.3 個月的優勢。

目前該研究的中位隨訪時間僅為5年,尚未到達終點,且還有26項正在進行的研究項目,還需靜候它未來的發展之路。

4. 圖卡替尼 (Tucatinib)

圖卡替尼可以高度選擇性抑製 HER-2 通路,而不抑製 EGFR 通路,在產生高效的 HER2 抑製作用時,能夠避免聯合抑製劑帶來的皮疹、胃腸道毒性等副作用,目前尚在試驗階段的 TKI。

圖卡替尼由美國生物製藥公司 Cascadian Therapeutics 研製,通過初期試驗,擬用於 HER2 陽性乳腺癌腦轉移的治療,於 2017 年 6 月 8 日被 FDA 授予孤兒葯認定。

什麼是孤兒葯?FDA 的孤兒葯認定是授予那些在治療、診斷或預防罕見疾病(發病患者不超過 20 萬)方面具有臨床安全及有效潛力的治療手段。

孤兒葯地位的獲得,將會額外獲得開發激勵,包括稅費減免、處方葯使用者費用免除以及上市後7年的市場獨佔權。這對於乳腺癌腦轉移患者可謂是一大福音。

約有 50% 的 HER2 陽性患者會出現腦轉移,目前腦轉移乳腺癌患者的治療非常棘手,迫切需要有效的治療手段 。

I 期試驗招募平均使用了 5 種治療方案治療後仍出現進展的 50 名 IV 期 HER2 陽性乳腺癌患者,獲得反應率為 14%,臨床獲益率為 27%。

另有 Ib 期試驗發現,含圖卡替尼的三藥方案對乳腺癌腦轉移患者有顯著效果,有可測量腦轉移灶患者的中樞神經系統有效率為 36%;無可測量腦轉移灶患者的腦部疾病穩定時間超過 6 個月為 63%。孤兒葯的認定大力促進了該葯的進一步研究和一系列臨床試驗的開展。

5. 吡咯替尼 (Pyrotinib)

吡咯替尼是一種不可逆、泛 -ErbB 受體的 TKI,同時具有抗 EGFR/HER1、HER2 以及 HER4 活性。值得驕傲的是,它是由我國自主研發的 TKI,2017 年 8 月 24 日,吡咯替尼的上市申請獲得國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心承辦,已進入審批流程。

該葯目前在國內登記的臨床試驗共有 9 項,Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅲ 期臨床試驗同時進行,涉及 HER2 表達陽性晚期或轉移性乳腺癌、HER2 突變晚期非小細胞肺腺癌以及 HER2 表達陽性晚期胃癌三種適應症,其中以乳腺癌適應症為主,現在已經進入Ⅲ期臨床。

最新的一項試驗結果顯示,患者每天服用一次 pyrotinib 耐受性良好,治療 HER2 陽性乳腺癌的總緩解率高,總緩解率 (ORR) 為 50%,臨床獲益率(完全緩解+部分緩解+穩定 ≥24 周)為 61.1%。中位無進展生存時間 (PFS)為 35.4 周。未用過曲妥珠單抗患者的總反應率為 83.3%,用過曲妥珠單抗再次複發的患者總反應率為33.3%。

小結

TKI 自 80 年代被發現可用於抗癌治療後,隨著現代分子生物學技術的發展以及對酪氨酸激酶的結構的清楚認識,根據靶點的不同,已有多種 TKI 用於白血病、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、肝癌、乳腺癌等惡性腫瘤。

目前針對乳腺癌 HER2 的靶向治療仍以靜脈用曲妥珠單抗為主導,口服 TKI 製劑的發展尚需時間等待,相信未來會為患者提供更多的選擇和更大的治療收益。


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