2019 EAU 腎腫瘤指南全解

在過去的 20 年裡，全球的腎癌發病率每年都以 2% 的速度增長。腎細胞癌（RCC）是腎臟內最常見的實體病變，約佔所有腎臟惡性腫瘤的 90%。男性的發病率較女性略高，最高發病年齡段為 60～70 歲。

2019 年歐洲泌尿外科協會（EAU）基於全面且結構化的文獻評估對 RCC 指南進行了更新。

RCC 病因學包括生活方式因素，如吸煙、肥胖和高血壓。一級親屬患有 RCC 也會增加患病風險。還有一些其他因素也被認為與 RCC 的風險因素有關。這些包括特定的飲食習慣和職業暴露於特定的致癌物質。但文獻還沒有定論。調查發現適度飲酒似乎具有保護作用，具體原因不明。最有效的預防措施是不吸煙和避免肥胖。

RCC 主要有三種類型：透明細胞 RCC（ccRCC；80%～90%）、腎乳頭狀腺 RCC（pRCC - type I 和 II；10%～15%，其中 60%～70% 為 I 型）和嫌色性 RCC（4%～5%）。

組織學診斷除腎細胞癌類型外，還包括核級評估、肉瘤樣特徵、血管浸潤、腫瘤壞死、集合系統浸潤、腎周脂肪及淋巴結狀態。四級的 WHO/ISUP（International Society of Urologi-cal Pathology 國際泌尿外科病理學會）分級系統取代了 Fuhrman 分級系統。肉瘤樣分化可在所有的腎細胞癌亞型中發現，並提示高級別和極具侵襲性的腫瘤。

除了 2016 年世界衛生組織分類中描述的常見 RCC 類型之外，其餘 10% 包括腎盂癌，集合管癌和其他不常見的，散發性的，家族性的癌症，和一組未分類的癌症。表 1 總結了這些罕見腎腫瘤的惡性潛能，並提出了治療建議。

表 1 其他病理類型腎腫瘤及治療建議

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許多腎癌患者直到晚期仍無癥狀。超過 60% 的 RCCs 是通過腹部超聲（US）或計算機斷層掃描（CT）偶然發現的（LE: 3）。典型的腹痛、肉眼血尿和腹部腫塊的三聯征在今天已經少見，這些癥狀的出現預示著晚期疾病和病理分化不良的相關亞型 （LE: 3）。大約 30% 有癥狀的 RCCs 患者存在副腫瘤綜合征（LE: 4）。少數患者表現轉移灶癥狀，如骨痛、惡病質（PS）或持續咳嗽（LE: 3）。

CT、US 和磁共振成像（MRI）是用於檢測腎臟腫物的主要影像學檢查 。根據影像學表現，腎臟腫物（RMs）可分為實性和囊性。對於實體 RMs，鑒別惡性病變最重要的標準是有無局限性造影劑增強（LE: 3）。然而，CT 和 MRI 不能可靠地區分嗜酸細胞瘤和無脂血管平滑肌脂肪瘤與惡性腎腫瘤（LE: 3）。

對比增強超聲（CEUS）只在特定情況下起鑒別作用（LE: 3）。正電子發射斷層掃描（PET）目前還不是一項常規的檢查方法（LE:3）。

在 RCC 患者中，胸部 CT 是診斷肺轉移瘤或縱隔淋巴結腫大最準確的方法（LE: 3）。由於大多數骨和腦轉移瘤在診斷時已經是有癥狀的，這是行進一步行骨或腦影像學檢查的條件（LE: 3）。

在腎囊性腫塊的病例中，Bos年k 分級可以預測惡性腫瘤的風險 （LE: 3），並為治療提供指導。Bos年k I 型、II 型、IIF 型、III 型和 IV 型囊腫的惡性程度分別為 0、0、10%、50% 和 100%。謹慎監測 Bos年k III 型囊腫是常規治療的合理選擇。對於診斷不明確的囊性病變，MRI 和 CEUS 表現出比 CT 更高的敏感性和特異性而推薦為必要檢查項目，尤其是 Bos年k III 型囊腫 。

經皮穿刺腎腫瘤活檢越來越多地用於組織學診斷，以避免對良性病變進行不必要的手術，患者選擇進行主動監測或消融治療前亦應進行病理組織學檢查。腫瘤活檢也被用於 mRCC，以選擇治療方案（LE: 3）。

對於實性 RMs，核心活檢優於細針穿刺（LE: 2b），對於囊性 RMs，由於其診斷率較低，不建議進行活檢，除非存在較大面積的實性區域（如：Bos年k IV 囊腫)）。

核心活檢應使用 18 G 針和同軸技術進行，以盡量降低種植轉移的風險（LE: 2b）。應獲得至少兩個高質量的核心區域（無碎片，>10 毫米長），並應避免壞死區域，以最大限度地提高診斷準確性（LE: 4）。對於較大的腫瘤，優選採用邊緣區域進行組織檢查，以避開中心壞死組織（LE: 2b）。

在經驗豐富的醫療機構，經皮穿刺活檢具有高準確率和低併發症率（LE: 2b）。然而，仍有 2.5％～22% 的病例中無法獲得明確診斷（LE: 2b）。如果首次活檢無法明確診斷，則應考慮第二次活檢或手術探查（LE: 4）。

表 2 腎細胞癌診斷評估的建議

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治療

局限性腎癌的治療

表 3 RCC 治療局限性 RCC 和 mRCC 局部治療建議

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表 3 給出了 RCC 治療局限性 RCC 和 mRCC 局部治療的指南建議。手術治療是局限性 RCC 的唯一治療方法。根據腫瘤學和腎功能情況，局部 T1a-b 腫瘤無論何種手術方式最好的治療方式是部分腎切除（PN），而不是根治性腎切除（RN）（LE: 1b）。

多個回顧性系列和一個前瞻性 RCT，對於局限性 RCC 患者，證實 PN 與 RN 的生存率（CSS）相似。PN 比 RN 更好地保護了腎功能，降低了發展為代謝性或心血管性疾病的風險。

部分回顧性研究比較了 RCCs 為 4 cm 時 PN 與 RN（開放或腹腔鏡）的差異，在根據患者特徵進行調整後，預測 RN 與心血管事件和死亡率增加的關係。在臨床定位為 4 cm 的 RCCs 中發現，與 RN 相比，PN 與同等或更好的生存率相關，而兩組的嚴重不良事件發生率、CSS 和複發時間相似。在分析 RCCs 為 4～7 cm 的研究中，PN 和 RN 之間沒有 CSS 差異。

一項研究報告了射頻消融術 (RFA) 與 RN 或 PN 對 T1a RCC 的影響，結果所有三組治療組 7 年的 CSS 幾乎為 100%。

1. PN 技術

雖然傳統腹腔鏡下 PN 的腫瘤長期數據可用，但機器人輔助與開放式 PN 的腫瘤安全性僅在隨訪有限的研究中得到了探討。比較腹腔鏡下 PN 與開放 PN 的研究發現，兩種技術在腹腔鏡專科中心的 PFS 或 OS 無差異。Gill 等人的研究表明，即使是在晚期腫瘤（pT1b/pT3a）中，腫瘤的療效也是相當的。

在解剖結構不太複雜的情況下，接受開放式手術的患者數量增多可能反映了一種選擇偏倚。在較低的失血率和較短的住院時間方面，機器人輔助 PN 優於開放式 PN。其餘開放與腹腔鏡手術相比熱缺血時間；手術時間；即時、早期和短期併發症；肌酐水準的變化；手術切緣陽性率相似。

在配對比較中，腹腔鏡 PN 組術後即刻腎小球濾過率的下降幅度更大，但在 3.6 年的隨訪後沒有下降。後腹腔和經腹腔腹腔鏡 PNs 的圍手術期結果相似。對機器人或單純腹腔鏡下 PN 治療中、複雜腎腫瘤的手術結果進行前瞻性比較，結果顯示機器人組的估計失血明顯減少，熱缺血時間較短。一項薈萃分析發現，手術和消融的圍手術期結果具有可比性。

綜上所述，基於外科醫生的專業知識、技能和設備的可用性，PN 可以通過開放、純腹腔鏡或機器人輔助的方法進行（LE: 2b）。

約 2％～8% 的 PNs 手術切緣呈陽性。比較不同的切除技術（開放、腹腔鏡、機器人）的研究沒有定論。在需要手術的情況下（單發腎、雙側病變）和有不良病理特徵的患者（pT2a、pT3a、III-IV 級），手術邊緣狀態為陽性的情況更為常見。局部腫瘤複發在手術切緣呈陽性的佔 16%，而在手術切緣呈陰性的佔 3%。手術切緣呈陽性的患者不需要立即進行任何再乾預，而是需要更嚴格的監測。

2. RN 技術

一些評估腹腔鏡和開放 RN 腫瘤學結果的隊列研究顯示，即使對局部較晚期腫瘤，RN 效果也類似，在 CSS、無進展生存期 （PFS）和總生存期（OS）方面無顯著差異。基於系統性評價（SR），腹腔鏡比開放 RN 的複發率更低。這些研究表明，與開放的 RN 組相比，腹腔鏡 RN 組住院時間明顯縮短，圍手術期失血更少，鎮痛需求更低（LE: 1b）。

術後併發症無明顯差異，但開腹手術時間明顯縮短。術後生活質量（QoL）評分相似。在兩個 RCTs 和一個準隨機對照試驗中，經腹腔和後膜腔入路的手術效果相似。目前還沒有可靠的比較資料，關於手工輔助，機器人，單孔腹腔鏡腎切除術與傳統腹腔鏡方法。

3. 腎上腺切除術

一項 PN 的非隨機研究和兩項 RN 的研究比較了同側腎上腺切除術和不切除的結果。分析表明，腫瘤在上極位置對腎上腺受累無預測作用，但腫瘤大小可以。手術前後 OS 無明顯差異。腎上腺切除術是基於影像學或術中發現直接受侵為標準。2065 例患者中只有 48 例同時行同側腎上腺切除術，其中 42 例為良性病變。

4. 靜脈癌栓

在非 mRcc 中合併靜脈癌栓（VTT）治療的 SR 研究僅包括 5 項 RoB 水準較高的研究。與胸骨切開術相比，微創手術可顯著縮短手術時間。術前栓塞與手術時間、出血量、住院時間和圍手術期死亡率有關。

在伴有深低溫循環停止的體外循環中, 部分搭橋下正常或單腔靜脈鉗沒有循環支持幾種情況下，未觀察到腫瘤處理過程和手術結果的顯著差異。

對於 VTT 的切除，沒有一種手術方法被證明是更好的。手術方法依賴於腫瘤上癌栓分級。關於下腔靜脈通路的其他策略和方法的相對益處和危害，以及 IVC（inferior vena cava）過濾器和旁路手術在非 mrcc 中的作用仍然不確定。儘管如此，研究結果支持在排除遠處轉移的患者，任何分級的靜脈癌栓都應考慮手術乾預（LE: 3）。癌栓去除後可明顯改善惡病質。因此，癌栓引起的惡病質不應是手術禁忌。

5. 臨床陰性 LNs（cN0）

臨床評估淋巴結狀態的依據是通過 CT/MRI 或術中觸診淋巴結腫大來檢測淋巴結是否轉移。CT 和 MRI 均無法對正常形態和大小的淋巴結進行惡性病變的檢測。對於臨床陰性淋巴結（cN0）患者，LN 清掃（LND）與遠處轉移、癌症特異性病因死亡率的降低無關。LND 也沒有改善高危放射學 cN1 腫瘤患者的預後。

6. 動脈栓塞

在常規腎切除術之前，腫瘤栓塞是沒有益處的。對於不適合手術和患有大量血尿或腹痛的患者，栓塞是一種有益的姑息性乾預措施（LE: 3）。

7. 消融療法

腎腫瘤最常見的消融治療方法是經皮射頻消融（RFA）和腹腔鏡輔助或經皮冷凍消融（CA）。微波消融、立體定向放射治療、雷射消融和高強度聚焦超聲消融被認為是實驗性的。

熱消融的適應症包括：老年、合併小 RM 的患者；有遺傳易感性而發展成多發腫瘤的病人; 雙側腫瘤或孤立腎的患者，以及 PN 術後腎功能有完全喪失的高危患者。

較大的腫瘤或位於腎門或輸尿管近端附近的腫瘤不建議消融。沒有 RFA 或 CA 與 PN 比較的 RCTs。低質量的研究表明，與 PN 相比，熱消融的局部複發率更高（LE: 3）。現有數據的質量不足以對 RFA 和 CA 的發病率和腫瘤結果作出任何明確的結論 （LE:3）。

8. 主動監測

偶發小 RMs 和合併基礎疾病較多的老年患者 Rcc 特異性死亡率相對較低，其他疾病競爭致死率高。主動監測（AS）可用於這類患者，其定義為通過連續腹部成像（US、CT 或 MRI）對腫瘤大小進行初始監測，對隨訪期間出現臨床進展的腫瘤保留延遲乾預。建議在監測前進行腎穿刺活檢（LE: 3）。

在報導的最大的前瞻性 AS 序列中，RM 的生長速度在大多數病例中較慢。1.1% 的患者進展為 mRCC（LE: 3）。本研究中隨訪的頻率包括第 3 個月和第 6 個月的 CT、MRI 或 US，從第 6 個月到第 3 年每 6 個月一次，此後每年一次（LE: 3）。在一項大型前瞻性非隨機研究中，比較了在小 RMs 主動監測或積極乾預, OS 和 CSS 在兩組治療中沒有顯著差異。

9. 輔助治療

目前，從隨機 III 期試驗中還沒有證據表明在局限性 RCC 輔助治療能帶來 OS 的好處。除了腫瘤疫苗接種、CAIX 和輔助干擾素治療，最近的證據是基於針對高危患者的靶向治療試驗。

這些研究包括比較舒尼替尼與索拉非尼與安慰劑的 ASSURE 研究，比較帕唑帕尼與安慰劑的 PROTECT 研究，以及比較舒尼替尼與安慰劑的 S-TRAC 研究。結果顯示，在 S-TRAC 研究中，舒尼替尼在無病生存（DFS）方面優於安慰劑。但在 2018 年，OS 數據仍不成熟，兩組均未達到 OS 中值。

在這項研究中，接受舒尼替尼治療的患者的 3/4 級毒性為 61%，安慰劑治療的患者為 21%。對血管內皮生長因子受體（VEGFR)）酪氨酸激酶抑製劑（TKI）與安慰劑的聯合分析。結果表明：與安慰劑相比，VEGFR 靶向治療與改善 DFS 或 OS 沒有統計學上顯著的關聯。此外，ATLAS 研究比較阿西替尼和安慰劑沒有達到其主要終點 。

綜上所述，對於腎切除術後高危 RCC 患者，目前缺乏經證實的 VEGFR-TKIs 輔助治療的益處，不推薦使用（LE: 1a）。

mRCC 的治療選擇

1. mRcc 的原發病灶治療

大多數 mRCC 患者需要全身治療，兩個 RCT 研究了減瘤性腎切除術（CN）的作用和治療次序。在以前的細胞因子時代，使用 CN +免疫治療的患者的長期存活率增加。

SURTIME 研究表明，CN 聯合舒尼替尼組對 PFS 無影響。試驗效果不佳，主要是探索性的。在次要終點分析中，在意向治療 （ITT）人群中觀察到一個有利於延遲 CN 方法的 OS 優勢，延遲 CN 組 OS 中值為 32.4 個月，而立即 CN 組 OS 中值為 15.0 個月。

CARMENA 的研究表明，單用舒尼替尼並不遜於立即 CN，其次是舒尼替尼在 OS 方面具有優勢。在 ITT 分析中，中位 OS 為 13.9 個月（合併 CN）， 18.4 個月（合併舒尼替尼）。這項研究沒有達到計劃（576 例中 450 例）患者的全部累積。僅舒尼替尼組的 38 例（17%）由於急性癥狀或完全或接近完全的反應需要繼發性 CN。

綜上所述，斯隆凱特琳癌症紀念中心（MSKCC）不推薦需要舒尼替尼或同等的 VEGFR-TKI 的中、高風險患者立即使用 CN（LE: 1b）。建議這些患者立即服用舒尼替尼，而 CARMENA 和 SURTIME 提供的微弱證據都支持在 3 個月或更晚時對沒有進展的 VEGFR-TKI 治療的患者進行延遲 CN 治療（LE: 2b）。

CARMENA 和 SURTIME 都沒有回答寡轉移患者中 CN 的問題，這些患者的 PS 很好，並且有良好的和中等的風險，不需要立即進行 VEGFR-TKI 治療，但可以觀察到。在這些患者中，即時 CN 仍保持其作用，因為在需要全身治療之前需要大量時間進行觀察以明確疾病進展至可以進行 vegf 靶向治療（LE: 2b）。

然而，由於在 214 研究中將死的中、低風險患者的一線治療的模式變化，CN 在免疫治療時代的作用和次序需要重新研究。

2. mRCC 轉移病灶的治療

一項比較研究評估了 RCC 在任何器官轉移的局部治療。乾預措施包括轉移瘤切除，各種放療方式。評估的結果包括生存率 （OS、CSS 和 PFS）、局部癥狀控制和不良事件。除了經常採用立體定向放射治療的腦轉移瘤和可能的骨轉移瘤外，轉移瘤切除術在大多數情況下仍然是一種適當的局部治療方法。

回顧性比較研究一致指出，在 mRCC 患者中，在 OS、CSS 和系統治療延遲方面，完全切除轉移瘤是有益的。放射治療，特別是立體定向放射治療，對骨和腦轉移癌的局部癥狀可明顯減輕均為（LE: 3）。

3. mRCC 的靶向治療

在 2006 年引入靶向治療之前，mRCC 的治療通常基於免疫療法，如干擾素-a（FN-a）和白細胞介素-2。隨著靶向藥物的引入，該疾病得到了穩定和延長生存期。

幾種靶向藥物已被批準用於 mRCC 的治療: 舒尼替尼、索拉非尼、帕佐帕尼、阿西替尼、蒂沃扎尼、卡博贊替尼、mTOR 抑製劑埃佛洛利姆和坦米爾-奧利姆，以及貝伐單抗聯合干擾素-a。

一線治療和後續治療的治療建議基於高 LE 的隨機對照試驗。目前大多數已發表的試驗隻選擇了 ccRCC。因此，強有力的基於證據的建議隻適用於 ccRCC。國際轉移性腎癌資料庫聯盟風險模型已建立並驗證，以幫助在接受靶向治療的患者的準確預後。嗜中性粒細胞增多和血小板增多已被列入 MSKCC 的危險因素，而血清乳酸脫氫酶已被刪除。

4. mRCC 的免疫療法

用單克隆抗體阻斷抑製性 t 細胞受體 PD-1 或細胞毒性 t 淋巴細胞相關抗原 4（CTLA-4）信號來恢復腫瘤特異性 t 細胞免疫的免疫檢查點阻斷免疫治療試驗已經進行。CheckMate 214 研究報告了 nivolumab 和 ipilimumab 在中低危患者中優於舒尼替尼，這導致了 mRCC 患者一線管理模式的轉變。nivolumab 和 ipilimumab 聯合應用於中危和低危患者的 OS 均長於 PFS 的預測，這表明後續藥物具有顯著的活性。

結果顯示，ipilimumab 和 nivolumab 的聯合使用與患者持久緩解的成功率較高。這些發現導致了對 mRCC 患者系統性治療的最新建議但對後續治療的影響尚不清楚，因為對 nivolumab 和 ipilimumab 在一線治療中難治性疾病的患者的治療尚未經過測試。

一項 nivolumab 與 everolimus 的 III 期臨床試驗顯示：經過一到兩行 vegf 靶向治療後，nivolumab 的 OS 更長，生活質量更好，且與 everolimus 相比，nivolumab 的 3 級或 4 級不良事件更少。本試驗納入了多種 vegf 靶向治療失敗的患者，使結果具有廣泛的適用性。該試驗包括 15% 的 MSKCC 低危患者。nivolumab 雖然具有 OS 優勢，但沒有 PFS 優勢。

非透明細胞 mRCC

目前，只有少數針對非透明細胞 mRCC 患者的系統性治療試驗報導，僅顯示出有限的療效。在隨機 II 期試驗中，比較了 everolimus 和舒尼替尼，發現舒尼替尼在 PFS 方面有更好的療效。最常見的非透明細胞亞型是 prcc（LE: 2b）。在兩種類型的 prcc 中，使用 everolimus, RAPTOR 治療的試驗顯示 ITT 人群中 PFS 中值為 3.7 個月, OS 中值為 21 個月。在適當的情況下，非透明細胞 mRCC 患者應另行臨床試驗。

2017 年版腎腫瘤 TNM 分級應用於臨床和科學分期。在單機構和多機構研究中都證實了 TNM 分類的預後價值。解剖學、組織學、臨床和分子因素與預後相關。解剖因素反映在 TNM 分類中，提供了最可靠的信息。此外，複雜性評分，如 R.E.N.A.L. 腎病測量評分等，旨在使腎腫瘤治療標準化，並有助於治療策略的比較。

組織學因素包括核級、RCC 亞型、肉瘤樣特徵、微血管浸潤、腫瘤壞死和腫瘤集合系統浸潤。儘管受觀察者內部和觀察者之間偏倚的影響，核型等級仍然是一個獨立的預後因素。在非 mRCC 的各個核型中，pRCC 1 型與 ccRCC 和 pRCC 2 型相比，具有顯著降低死亡風險的概率。

手術預後模式列線圖已經被實驗證實可以預測生存率，但還沒有在一個當代患者身上證實過（LE: 3）。

許多分子標誌物，包括 CAIX、PTEN 和 CXCR4，以及基因譜，深度全基因組測序（GWAS）已經被研究，但這些技術還沒有產生能改善當前預後的效果。位於 3p 染色體上的 BAP1 和 PBRM1 基因的表達是腫瘤複發的獨立預測因素，而該區域在超過 90% 的 ccrcc 中都被刪除。

已發表的報告表明，bap1 突變腫瘤患者的預後比 pbrm1 突變腫瘤患者更差。16 個基因標記可以預測複發，並在輔助試驗中得到驗證。這個特徵可以在臨床環境中引入。細胞因子的預後信息和免疫抑製分子如 PD-L1 的阻斷已顯示出良好的治療效果，但它們在腎癌治療中的應用仍有待探索。通過 GWAS、miRNA、單核苷酸多態性和基因甲基化等新出現的染色體改變數據，都有助於改善診斷和預後信息。基於 7q、8q、20q 染色體區域的增益和與生存不良相關的 9p、9q、14q 染色體區域的丟失，許多研究證實了預後信息。CpG 甲基化檢測也能獨立預測 ccRCC 的存活率。

RCC 治療後的監測包括術後併發症、腎功能、PN 或消融後局部複發、對側腎臟新發和轉移的發展。雖然沒有隨機證據，但大型研究通過長期隨訪檢驗了預後因素（LE:4）。

考慮到複發或轉移的風險，對隨訪進行分層是合理的。這應該包括 PN 術後邊緣為陽性的患者，因為局部複發的風險高於邊緣為陽性的患者。RCC survey -lance 最近提出了一種個性化的、基於風險的方法。作者使用相互競爭的風險模型，包括患者年齡、病理階段、複發位置和基礎疾病，來計算何時非腎細胞癌死亡風險超過複發風險。

對於 Charlson 共病指數為>2 的低分期患者，無論患者年齡大小，術後非 rcc 死亡風險已超過複發風險 1 個月。RECUR 資料庫報告了支持基於風險的方法的類似結果，但也表明，超過 EAU RCC 指南小組建議的頻率的高強度成像並不能提高患者的生存率 。在未來，基因圖譜可能會改進現有的預後評分，到目前為止，輔助試驗數據集中的外部驗證是有希望的。

譯者體會：

• 把腎部分切除作為所有 T1 期 RCC 的治療首選，不拘泥於一定行微創手術治療而是把保護腎功能放在首位。

  
  

• 更加重視保護腎上腺功能，通過術前，術中診斷明確切除指證而不是行常規切除。

  
  

• 重新重視穿刺活檢的意義並明確操作規範。

  
  

• 對 mRcc 行手術切除原發灶的必要性和手術時機提出新的看法。

  
  

• 看好單抗在 mRcc 的治療前景。

  
  

• 完善了多種少見腎腫瘤的治療建議。

題圖：站酷海洛plus