公開課丨周偉平教授：肝細胞癌伴微血管癌栓的治療策略探索

編者按

在肝細胞癌（HCC）的外科治療中，微血管癌栓（MVI）是一個不容忽視的因素，嚴重影響著HCC患者的預後。對於伴MVI患者，目前有什麼樣的治療對策，能否降低術後複發率、提高無瘤生存率和總體生存率？《國際肝病》有幸邀請到海軍軍醫大學第三附屬醫院（東方肝膽外科醫院）周偉平教授授課，請他結合個人觀點介紹近年來各國學者對HCC伴MVI治療的探索結果，敬請各位讀者觀看交流。

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肝細胞癌伴MVI的外科治療現狀

眾所周知，癌栓的發生是影響肝癌轉移和預後的重要因素。根據《原發性肝癌規範化病理診斷指南（2015年版）》，MVI主要是指在顯微鏡下於內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團。據東方肝膽外科醫院數據，腫瘤直徑與MVI發生總體呈正相關（圖1：虛線表示腫瘤直徑變化，紅線表示MVI發生）。

圖1 腫瘤直徑與MVI發生率

伴MVI嚴重影響HCC患者預後，MVI顯著降低HCC術後無瘤生存率和總體生存率：無論BCLC分期如何，伴MVI患者的無瘤生存率和總體生存率都明顯劣於無MVI患者。

對於MVI陽性HCC，切緣＞1 cm可提高術後無瘤生存率和總體生存率。除MVI外，手術切緣與預後也有密切關係：切緣＞1 cm者的術後無瘤生存率較切緣＜1 cm者顯著提高；進一步分析表明，MVI陽性患者中，切緣＞1 cm的無瘤生存率和總生存率亦明顯優於切緣＜1 cm者。

MVI與肝移植的預後關係也符合約樣的規律：符合米蘭標準的肝移植患者中，伴MVI者與無MVI者的5年複發率分別為12.8%和3.3%，具有明顯的差別；對於超米蘭標準的患者，伴MVI同樣導致HCC複發率明顯升高。

可見，MVI是影響肝癌手術效果的獨立危險因素，與患者的無瘤生存率和總體生存率密切相關。據周教授所在中心研究，對於腫瘤＜3 cm者，MVI是影響預後的唯一腫瘤性因素。MVI與肝內和肝外轉移風險存在顯著相關性，早期複發風險增加87.1%，故術後早期需密切監測HCC。

肝細胞癌伴MVI的手術聯合治療探索

近年來，國內外有關術前預測肝癌伴有MVI的相關文章逐漸增多。沈鋒教授建立了一個納入腫瘤直徑、數目、包膜完整性、AFP、血常規、病毒載量、影像學典型特徵等指標的模型，來預測MVI的比例，獲得了較好的結果。

術前預測MVI的意義主要是：①幫助做出合理的手術方式選擇，如是否行解剖性肝臟切除、肝臟切緣的寬度等；②評估是否需要採用其他的治療手段，如輔助、新輔助治療、系統性治療等。

根據前述觀點，HCC預後與切緣關係密切，無論是解剖性還是非解剖性切除，切緣都是首先要考慮的問題。通過歸納和統計近年來的相關文章可以發現，目前對選擇解剖性還是非解剖性切除的問題仍存在爭議，總體觀點可以歸納為：HCC術後複發取決於切緣；選擇解剖性或者非解剖性切除取決於肝功能、肝纖維化程度等；腫瘤生物學特徵決定HCC的預後。

抗病毒治療是我國肝癌患者預後的最主要因素，需貫穿在肝癌治療過程中。我國80%以上的肝癌與乙型肝炎病毒有關，病毒載量與肝癌的發生和預後密切相關，相關數據顯示抗病毒治療可明顯提高術後無瘤生存率和總體生存率。

關於輔助治療，有研究表明：碘-125等輔助治療可以降低術後的複發率，經導管動脈化療栓塞術（TACE）對降低患者術後複發有積極的意義；在肝癌的新輔助治療中，國內外的隨機對照研究證實TACE能夠降低術後複發率、改善生存，另有納入3210例患者的薈萃分析證明術前接受TACE可改善患者的無瘤生存率。

肝細胞癌伴MVI的手術聯合系統性治療探索

近年來，多項研究發現術後聯合靶向藥物治療可改善患者的預後，尤其是高危人群。例如，中國台灣的一項臨床研究表明，術後應用索拉非尼可顯著提高無複發生存率、延長中位無複發時間達8個月；2018年ESMO年會上報導了國內首篇肝癌伴MVI患者術後使用索拉非尼的研究數據，證實術後聯合索拉非尼治療可延長伴MVI患者的無複發生存期和總生存期（OS）。

研究還發現，分子靶向葯作為肝癌伴MVI患者的術後輔助治療，可能較TACE有更大的獲益。周儉教授所在中心發表在Journal of Clinical Oncology雜誌上的研究結果表明，伴MVI患者術後接受索拉非尼治療的OS較TACE組顯著延長，無瘤生存率和總生存率顯著改善。

侖伐替尼與索拉非尼同為指南推薦的肝癌治療一線靶向藥物。據Ⅲ期、全球、隨機、開放標籤的非劣效性研究——REFLECT研究，對於中晚期肝癌的治療，侖伐替尼的OS非劣效於索拉非尼；但在亞洲人群中，侖伐替尼組OS顯著優於索拉非尼組（圖2）。

圖2 REFLECT研究：主要終點分析

侖伐替尼在中國人群中的OS、PFS、TTP、ORR等指標均有明顯優勢（圖3）。可能原因是侖伐替尼作用靶點更多，其使用的藥物劑量和IC50值更低，作用強度可能比索拉非尼強，因此效果更好。

圖3 REFLECT研究：中國亞組分析

此外，基於該研究的mRECIST客觀緩解分析在總人群與中國人群（包括中國大陸、台灣、香港）中得出了相同結論，即侖伐替尼用於亞洲人群的效果較總人群和歐美人群更好，提示侖伐替尼可能更適合於乙型肝炎病毒感染的患者。

目前，國內多家中心正在開展以分子靶向藥物為基礎的MVI術後聯合方案研究，如果聯合治療的效果比單葯治療的效果更好，那麼現有的單抗、靶向藥物和小分子靶向藥物的聯合治療等，都可能比單一的藥物療效更好，當然這方面尚需更多的試驗結果來驗證。

總體而言，MVI是影響肝癌預後的重要因素，對於肝癌伴MVI的患者，術後複發風險增高，影響總生存期，術後如何降低複發率是今後的研究重點。已報導的小規模臨床研究或回顧性數據證實，癌栓術後使用索拉非尼有可能改善肝癌伴MVI患者的生存和降低術後複發率，但目前還缺乏大規模循證醫學證據。侖伐替尼REFLECT研究證實，侖伐替尼在OS非劣於索拉非尼，在PFS、TTP和ORR等研究終點顯著優於索拉非尼。

手術與侖伐替尼等分子靶向藥物的聯合治療的療效尚待進一步的研究，侖伐替尼在肝癌的術後輔助及新輔助治療方面的療效值得期待。另有臨床研究證實，索拉非尼耐葯後及時替換為侖伐替尼仍能帶來一定的療效，因此臨床中可以採用交替使用的策略來提高患者獲益。

專家簡介

周偉平，主任醫師，教授，博士生導師，現任東方肝膽外科醫院肝外三科主任。獨立完成肝切除術超5000例，在國內率先開展肝靜脈阻斷切肝、複雜肝腫瘤切除等高難度手術1000餘例；建立國內規模最大，資料完整的肝臟腫瘤樣本庫。

以第一或通訊作者發表論文100餘篇，其中SCI收錄60篇，最高IF=35.2，參編專著16部；獲國家發明專利1項；獲國家科技進步二等獎、軍隊醫療成果一等獎、上海市醫療成果二等獎等眾多科技獎勵。

獲上海市第七屆「銀蛇獎」稱號，被評為總後優秀中青年專家、上海市醫學領軍人才，享受國務院特殊津貼；目前擔任6種雜誌的編委或特約編委；現任中國腹腔鏡肝切除發展與推廣專家委員會副主任委員、中國醫師協會肝臟外科專業委員會常務委員、全軍肝膽外科專業委員會常務委員等職務。

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