藥物肝抑或自免肝？肝病科醫生的結！

藥物肝，藥物性肝損（DILI），是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥(TCM)、天然葯(NM)、保健品(I-IP)、膳食補充劑(Ds)及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷。
自免肝，自身免疫性肝炎（AIH）是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎症，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝組織學上存在界面性肝炎為特點的一類肝損傷。這兩個病看似相差甚遠，怎麼會成為肝病科醫生的結？先分享一個病例。

作者：譚友文江蘇大學附屬鎮江三院

本文為作者授權醫脈通發布，未經允許請勿轉載。

病例詳情

男，年齡55歲，已婚，乾部。因「體檢發現肝功能異常十餘天」入院。

病史特點如下：中年男性，無肝炎家族聚集現象，無輸血史，無血吸蟲疫水接觸史，無酗酒史，否認不潔飲食史，2018-3-28至2018-4-20有「非諾貝特」服用史。

患者十餘天前查肝功能明顯異常：ALT:317U/L，AST:138U/L，ALP:114U/L，GGT:200U/L，未進一步治療，患者自覺食慾下降，食量無異常，於2018-5-21至我院就診，查病毒性肝炎標誌物（甲乙丙丁戌庚）、梅毒抗體、HIV抗體、EB病毒、巨細胞病毒、ENA系列等均陰性；腹部超聲未見明顯異常，FibroScan.7.6 kPa。

考慮「急性藥物性肝炎」予雙環醇25mg po tid治療。經過降酶保肝治療，轉氨酶很快下降，並正常。但不到2個月，病人的ALT又逐漸升高，醫生分析病情認為與其服用某中藥數天可能有關，仍考慮「藥物肝」可能。在這個升高過程中曾換用多種「保肝葯」，包括點滴治療，但轉氨酶仍持續維持在3-5倍ULN（正常高值倍數），見肝功能變化圖。免疫學抗體，免疫球蛋白等仍然無異常發現，影像學檢查也多次無明顯異常發現。

圖1 病人近半年的肝功能變化

近半年，醫生多次建議其肝穿檢查，排除AIH可能。病人最初一直不接受肝穿刺，最後不堪忍受肝功能的反覆異常，從而接受肝穿。

圖2 肝穿刺病理圖譜

病理解讀：病變以匯管區為主，2,3區均有涉及，輕度界面炎，小葉炎可見，局部見淤血，未見淤膽，炎症細胞浸潤以單核為主，嗜酸粒少量散在，漿細胞未見，輕度纖維化，局部可見橋接樣連接，膽管輕度增生性反應，未見明顯膽管損傷，門靜脈，動脈無異常發現。我院病理科結合臨床的藥物史特點，給出了「藥物性肝炎」的診斷。

但病人持續的肝功能ALT升高，讓病人不能再接受「藥物肝」的診斷，確實其中藥史僅有4天，並且無明確的肝損，遂請我讀片並分析病情。我個人認為，病人的病理其實是非特異性表現，無明顯的自免肝的病理特性，如，中度以上界面炎，漿細胞浸潤，玫瑰花結樣肝細胞水腫，淋巴穿入等現象。但明顯的纖維化，並不是20天的「非諾貝特」可以解釋，因此我高度懷疑AIH，於是建議患者進行皮質激素診斷性治療。甲潑尼龍20mg/d，二周後複查，肝功能迅速正常。這給AIH的診斷有強烈的支持。

後來我建議病人再請上海某AIH權威復讀病理片並診治，同意我們的AIH診斷與治療，目前皮質激素最小量維持，肝功能多次複查正常。

藥物肝和自免肝為什麼會難以區別？

首先DILI發病機制複雜，往往是多種機制先後或共同作用的結果，迄今尚未充分闡明。通常可概括為藥物的直接肝毒性和特異質性肝毒性作用。藥物的直接肝毒性是指攝入體內的藥物和(或)其代謝產物對肝臟產生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預測，也較容易被臨床醫生認識。特異質性肝毒性的發生機制是近年的研究熱點，但極其複雜，與基因等有很大關係。

大多數AIH患者血清中存在一種或多種高滴度的自身抗體，但這些自身抗體大多缺乏疾病特異性。病程中抗體滴度可發生波動，自身抗體滴度並不能可靠地反映疾病的嚴重程度。更有相當的病人（10%-30%）自身抗體陰性，就如我們這個病人多次檢查陰性。

肝穿金標準對DILI為什麼不靠譜？

藥物的直接肝毒性可以使肝臟病理上表現一定的特異性，比如「土三七」引起肝竇閉塞，乙醇的脂肪性變等具有一定的特異性，但更多的損傷多樣化，尤其特異質性肝毒性造成的肝損傷，本身就有免疫性損傷的機制，所以DILI的診斷仍屬排他性診斷。病理不是DILI的金標準，只是提供幫助排除其他肝損疾病的證據，DILI的診斷需依賴RUCAM等評價系統進行評估。

病理對AIH尤為重要

肝組織學檢查對AIH的診斷和治療非常重要。肝組織學檢查的臨床意義包括：（1）可明確診斷、精確評價肝病分級和分期。（2）對抗體陰性的血清IgG和/或γ-球蛋白水準升高不明顯的病人，肝組織學檢查可能是確診的唯一依據。（3）有助於與其他肝病鑒別，明確有無與其他自身免疫性肝病的重疊存在。（4）可協助判斷合適的停葯時機。因此，建議所有擬診AIH的患者儘可能行肝組織學檢查以明確診斷。AIH特徵性肝組織學表現包括界面性肝炎、淋巴漿細胞浸潤、肝細胞玫瑰花環樣改變、淋巴細胞穿入現象和小葉中央壞死等。

AIH的診斷

臨床上如遇到不明原因肝功能異常和/或肝硬化的任何年齡、性別的患者，均應考慮AIH的可能。有國際公認的簡易評分系統和綜合評分系統，簡易評分系統對抗體陰性或者病理不典型表現的AIH難以診斷，這時綜合評分系統顯優勢，尤其考慮患者對皮質激素等的治療反應，都為診斷AIH提供更有力的證據。