2018年，FDA在腫瘤學領域批準了19款新葯和生物製劑，38項補充新葯和生物製劑申請，以及4項生物類似葯的申請。這些在抗癌療法領域的進展包括第一款「不限癌種」的新分子實體（NME）獲得批準，以及基於實時數據審評和創新試驗終點的藥物批準。這些創新試驗終點包括微小殘留病（minimal residual disease, MRD）率和無轉移生存期（metastasis-free surviva， MFS）。近日，美國FDA腫瘤卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur博士和副主任Gideon M. Blumenthal博士在《Nature Reviews Clinical Oncology》發表文章，對2018年在腫瘤領域藥物批準進行了回顧。今天我們將與讀者分享其中的精彩內容。
分子靶向療法的里程碑
在2018年，19款新葯獲批治療多種形式的癌症，其中包括晚期的白血病、淋巴瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤和攝護腺癌。其中，加速批準第一款「不限癌種」NME的申請是腫瘤學藥物開發方面的一個重要的里程碑。在2018年11月，創新小分子TRK抑製劑larotrectinib獲得批準治療攜帶無法切除或轉移性NTRK基因融合陽性實體瘤的兒童和成人患者。在larotrectinib的主要「籃子試驗」中，確認的客觀緩解率達到75%，而且獲得緩解的患者中至少39%的緩解期超過1年。12種不同的癌症患者被納入「籃子試驗」，其中包括很少出現NTRK融合的常見癌症（例如NSCLC），也包括通常攜帶NTRK融合的罕見癌症（例如嬰兒型纖維肉瘤）。
同時，多項針對通過伴隨診斷確定患者群的分子靶向療法也獲得批準，其中包括talazoparib和olaparib獲批治療攜帶有害生殖系BRCA基因突變的轉移性乳腺癌，lorlatinib獲批治療攜帶ALK重組的轉移性NSCLC，dacomitinib、afatinib、和osimertinib獲批治療攜帶特定EGFR基因變異的轉移性NSCLC，encorafenib加binimetinib獲批治療攜帶BRAF V600E/K突變的晚期黑色素瘤，和dabrafenib加trametinib獲批作為輔助療法治療攜帶BRAF V600E/K突變的黑色素瘤。值得注意的dabrafenib加trametinib的批準是少數幾個獲批治療早期癌症的靶向療法之一，在這一階段它們的治療效果可能更為顯著。
急性骨髓性白血病（AML）領域的突破
AML領域在過去幾十年裡的進展非常有限。然而在2017年四款藥物批準治療AML之後，2018年又有4款藥物批準。Gilteritinib或ivosidenib作為單葯療法，分別獲批治療攜帶FLT3基因突變或IDH1基因突變的複發/難治性AML。Glasdegib或venetoclax分別獲批，與低劑量化療組合治療新確診的AML患者。這些患者年齡大於75歲或者因為合併症無法接受強效化療。這些批準表明在AML領域的藥物研發取得了顯著進步。
圖片來源：123RF
基於創新臨床終點的藥物批準
2018年，FDA基於創新試驗終點批準了多項藥物。例如，apalutamide和enzalutamide的批準是基於在非轉移性去勢抵抗性攝護腺癌的無轉移生存期（MFS）。在這一情況下，FDA認識到經久延遲轉移病灶的出現是一個客觀而且與臨床相關的結果。如果藥物在這方面能夠顯示出顯著的效果並且具有可以接受的安全性，那麼它們可以基於MFS獲得批準。FDA在2018年11月公布了對MFS作為試驗終點的指南草案並且在2018年12月更新了對腫瘤學試驗終點的指南。
另一個使用創新試驗終點的例子是在2018年3月，FDA基於MRD緩解率加速批準blinatumomab，用於治療處於第一次或第二次完全緩解期的B細胞前體急性淋巴性白血病（ALL）兒童和成人患者。具體來說，MRD緩解率指的是藥物在一個療程之後將MRD降低到無法檢測到水準的能力（檢測手段靈敏度為0.01%）。在2018年10月，FDA公布了使用MRD作為血液癌症藥物研發試驗終點的監管指南草案。
癌症免疫療法的持續進步
免疫療法仍然是腫瘤學藥物研發方面一個活躍和高產的領域。CAR-T療法tisagenlecleucel進一步擴展了適應症，可以用於治療某些複發/難治性大B細胞淋巴瘤患者。抗PD-1抗體cemiplimab-rwlc獲得批準治療晚期CSCC，成為第6款獲得批準的PD-1或PD-L1抑製劑。此外，其它PD-1和PD-L1抑製劑進一步擴展了它們的適應症，作為單葯療法或者與化療和CTLA-4抗體聯用治療多種癌症類型。隨著研究人員對患者篩選，免疫療法施藥劑量和周期，以及組合療法等方面知識的不斷積累，免疫療法在很多癌症類型中的適用範圍將會被進一步精細劃分。
結語
2018年，OCE繼續努力推動創新臨床試驗設計，以患者和兒科為中心的腫瘤藥物開發，大數據倡議和精準腫瘤學。OCE也推出了實時腫瘤學審評（Real-Time Oncology Review, RTOR）和評估輔助項目來提高藥物申請的效率和品質。已有幾款藥物使用這些項目獲得批準。在2019年，OCE將繼續拓展這方面的努力，其中包括對傳統藥物標籤進行更新，讓它們提供與腫瘤醫生實踐中更相關的資訊。而名為「Project Facilitate」的項目將幫助不合格加入臨床試驗的癌症患者拓寬獲得實驗性療法的機會。通過上述和其它舉措，FDA將繼續加快把創新療法帶給癌症患者的速度。
附錄：2018年FDA腫瘤學領域的藥物批準資訊（圖片來源：參考資料[1]）
參考資料：
[1] Blumenthal & Pazdur, (2019). Approvals in 2018: a histology-agnostic new molecular entity, novel end points and real-time review. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0170-z
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