抗炎蛋白促進健康的腸道細菌，以抑製肥胖

科學家們已經發現抗炎蛋白NLRP12在餵食高脂肪飲食時通常有助於保護小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。研究人員還報告說，NLRP12基因在肥胖人群中缺乏活性，使其成為治療肥胖和糖尿病的潛在治療靶點，這兩者都是心血管疾病和其他嚴重疾病的危險因素。

NLRP12的抗炎作用促進了一種「好」的腸道細菌家族的生長，這種細菌被稱為Lachnospiraceae，它產生小分子丁酸鹽和丙酸鹽，從而促進腸道健康並保護小鼠免受肥胖和胰島素抵抗。

「肥胖受到炎症的影響，不僅僅是暴飲暴食和缺乏運動，這項研究表明，減少炎症會促進"好"的細菌，這有助於保持健康的體重，」研究資深作者Jenny PY Ting博士說，威廉R Kenan，Jr。遺傳學傑出教授。「在小鼠中，我們發現NLRP12減少了腸道和脂肪組織中的炎症。儘管直接的因果效應難以在人類中顯示，但我們的合作者確實幫助我們證明了被認為肥胖的個體中NLRP12的表達水準降低了「。

在人類中，NLRP12由幾種類型的免疫細胞產生，並且似乎起到過度炎症的作用。Ting及其同事近年來發表的研究表明，缺乏NLRP12基因的小鼠對過度炎症非常敏感，包括實驗性結腸炎症（結腸炎）和相關的結腸癌。

近年來，研究人員已經發現證據表明，腸道和脂肪沉積的炎症會促進肥胖。根據最近的政府估計，美國約有40％的成年人和20％的2至19歲的兒童和青少年被認為是肥胖。肥胖甚至超重會導致許多其他疾病，包括心臟病，中風，癌症和糖尿病。因此，本研究中的Ting及其同事試圖確定缺乏NLRP12基因的小鼠是否更容易患肥胖症。調查結果顯示他們是。

科學家給缺乏NLRP12基因的小鼠（NLRP12敲除小鼠）和普通老鼠餵食高脂肪飲食幾個月。該NLRP12敲除小鼠吃了喝了不超過其健康堂兄弟，但累積顯著更多的脂肪，並成為重。敲除小鼠也顯示出胰島素抵抗的跡象，其涉及從血流中清除葡萄糖的能力降低並且傾向於跟隨肥胖的發展。

在這些小鼠中缺乏NLRP12導致腸道和脂肪沉積物中炎症的跡象增加，但是直到研究人員將動物從一個設施移動到另一個設施之前，這是否導致額外的體重增加尚不清楚。根據標準安全規程防止疾病傳播，研究人員在移動前給小鼠服用抗生素。

「我們注意到用抗生素治療的老鼠體重比留在舊設施的老鼠體重要小，」該研究的共同第一作者Agnieszka Truax博士說，他是該研究期間Ting實驗室的博士後研究員。「這導致我們懷疑腸道細菌參與促進肥胖。」

進一步的測試表明，當NLRP12敲除小鼠保持無菌狀態時，小鼠沒有增重，因為沒有細菌。NLRP12的缺乏並不重要。這表明「壞」細菌在高脂飲食期間一直在推動體重過度增加。

值得注意的是，當它們與對照小鼠共同飼養時，敲除小鼠也免受過多的體重增加，暗示來自對照小鼠的「好」細菌進入它們並幫助保護它們。

科學家們已經知道，與低脂肪飲食相比，高脂肪飲食通過抑製某些物種並允許其他一些物種異常增殖來減少腸道細菌物種的多樣性。UNC研究人員在他們的高脂飲食小鼠中證實了這一點，並且他們觀察到Nlrp12敲除小鼠中細菌多樣性的喪失更加嚴重。

實驗表明，由高脂肪飲食引起的炎症和由於缺乏NLRP12而惡化是這種轉變的主要原因。殺死競爭對手的細菌物種使得一種名為Erysipelotrichaceae的細菌家族的水準急劇上升。隨著腸道炎症惡化，這些微生物變得更加突出，並且當放入其他無菌小鼠的腸道時，加劇了高脂肪飲食的體重增加。

相比之下，在餵食高脂肪飲食的小鼠中，Lachnospiraceae細菌趨於死亡，似乎是非常有益的。研究人員在高脂肪飲食三周前和三周內將Lachnospiraceae 餵給 NLRP12敲除小鼠，發現這些「好」細菌減少了腸道炎症，消除了有害的丹毒科的霸權，並促進了更多的細菌多樣性。Lachnospiraceae還顯著保護動物免受肥胖和相關的胰島素抵抗。

「 當我們重新提供Lachnospiraceae時，我們在高脂肪飲食期間在NLRP12敲除小鼠中看到的所有炎症和代謝變化基本上都被逆轉，」Truax說。

Lachnospiraceae含有將碳水化合物和纖維轉化為稱為短鏈脂肪酸（SCFA）的小分子的酶。科學家們觀察到，當Lachnospiracea水準上升時，兩種特別是丁酸鹽和丙酸鹽，顯著更豐富。已知丁酸鹽和丙酸鹽具有促進腸道健康的抗炎特性。UNC團隊將這些SCFAs 餵給 NLRP12敲除小鼠，發現SCFAs保護動物免受NLRP12的缺失，就像Lachnospiraceae一樣。

丁酸鹽，丙酸鹽和其他SCFA已經廣泛用作保健品。但這些結果是小鼠與人類有關嗎？進一步的測試表明他們是。合作科學家來自荷蘭Radboud大學醫學中心的醫學博士Mihai Netea和Rinke Stienstra博士研究了肥胖人類患者的脂肪細胞，並觀察到肥胖指標越高 - 體重指數 - 越低NLRP12基因的活性傾向於。

因此，對於患有「好」細菌或其產生的有益SCFAs的人來說，有朝一日可能是一種相對廉價的策略來對抗肥胖以及糖尿病和其他肥胖驅動的病症。Ting和同事計劃繼續朝這個方向進行調查。