首個口服GLP-1RA將問世，口服胰島素還會遠嗎？| JAMA

PIONEER 3研究顯示，較大劑量的口服GLP-1RA降糖效果佳，且能帶來心血管獲益。但胃腸道不良反應和高昂的價格卻讓人對該類藥物望而卻步……

編譯 | 鯨魚

來源 | 醫學界內分泌頻道

本文提要

研究快遞：口服GLP-1RA試驗發布！

結果分析：GLP-1RA口服成為可能？

專家評論：GLP-1RA的未來在何方？

研究

口服GLP-1RA試驗發布！

治療2型糖尿病最關鍵目標之一就是降低並控制血糖，然而目前許多患者僅使用二甲雙胍並不足以將糖化血紅蛋白（HbA_1c）控制在7.0%以下，需要疊加使用更多的二線藥物。

在選擇二線藥物時需要考慮的因素很多，包括心血管疾病、腎臟疾病、對於體重的影響、低血糖的風險、患者偏好以及治療成本等。

胰高血糖素樣肽1受體激動劑（GLP-1RA）和二肽基肽酶4抑製劑（DPP-4i）均是基於腸促胰島素相關通路治療2型糖尿病的藥物。兩者相比，DPP-4i能夠有效地降低血糖且不會引起體重增加，而GLP-1RA在降糖、減重的同時還能帶來心血管獲益。然而，由於傳統的GLP-1RA需要注射且價格偏貴，出於服用方便和經濟性的考慮，臨床上DPP-4i的應用更為廣泛。

為了讓GLP-1RA的使用更便利，近來某國際胰島素生產巨頭公司開發出了配合有吸收促進劑的索馬魯肽（semaglutide）——GLP-1RA口服劑型。

之前的研究顯示：

口服索馬魯肽與安慰劑相比具有降低血糖和減輕體重的效果，而最近的研究則比較了口服索馬魯肽與口服西格列汀（sitagliptin）用於接受二甲雙胍 ± 磺脲類藥物治療的2型糖尿病患者中的治療效果、長期安全性與耐受性。

研究在ENDO 2019會議上披露並發表在了JAMA上，同時糖尿病防治領域國際知名專家Irl B. Hirsch教授還專門為此發表了評論文章^[1-4]。

圖 1 .1 研究發表於JAMA

結果

GLP-1RA口服成為可能？

這項多中心隨機雙盲雙安慰劑平行3a期臨床試驗共涉及14個國家的206個中心，篩選了2463名接受二甲雙胍 ± 磺脲類藥物治療、HbA_1c在7.0%-10.5%之間的的2型糖尿病患者，最終納入並分析了1863名患者。
在這些患者中，男性為984名，女性為879名，中位年齡為58歲，平均HbA_1c為8.3%，平均糖尿病病程8.6年，平均空腹血糖9.49 mmol/L。所有患者均接受二甲雙胍治療，約一半的患者還使用了磺脲類藥物。

圖 2.1 一圖了解研究概況

研究起自2016年2月止於2018年3月，參與者接受了歷時78周的乾預。這些患者被分為4組，其中三組分別口服3 mg/d、7 mg/d或14 mg/d的索馬魯肽，另一組對照服用100 mg/d的西格列汀。其中，服用索馬魯肽患者的起始劑量為3 mg/d，每4周增加一次劑量（首先提升至7 mg/d，隨後提升至14 mg/d，直至目標劑量為止）。

圖 2.2 臨床試驗過程

在研究過程中，患者可能會繼續被隨機分配藥物，也有可能為了緩解持續性或無法控制的高血糖添加/轉變使用其他降糖葯。研究使用「療法策略」（treatment policy）的統計方法來分析所有患者的數據，不論這些患者是繼續使用隨機到的藥物，還是添加/轉變使用其他降糖葯。這一分析將比較索馬魯肽 ± 其他降糖葯和西格列汀 ± 其他降糖葯的結局。此外，研究也使用了「受試製劑」（trial product）統計方法來分析，在這一分析中所有發生添加/轉變使用其他降糖葯事件後的數據將會被捨棄，僅比較索馬魯肽和西格列汀的結局。

圖 2.3 血糖控制相關終點

主要終點：

研究的主要終點是26周時HbA_1c水準與基線水準的平均變化。「療法策略」統計的結果顯示，不同劑量的索馬魯肽在26周時能使患者的HbA_1c分別降低0.6%、1.0%和1.3%，而100 mg/d的西格列汀則能使患者的HbA_1c降低0.8%。
比較兩者的療效顯示，26周時7 mg/d和14 mg/d的索馬魯肽降低HbA_1c的效果優於100 mg/d的西格列汀，差異分別為0.3%（95%CI 0.1%-0.4%; p < 0.001）和0.5%（95%CI 0.4%-0.6%; p < 0.001），但無法證明3 mg/d的索馬魯肽不劣於100 mg/d的西格列汀。
「受試製劑」統計的結果與之類似。78周時的結果顯示14 mg/d的索馬魯肽降低HbA_1c的效果更顯著，但3 mg/d和7 mg/d的索馬魯肽與西格列汀沒有明顯差異。

圖 2.4 體重變化相關終點

次要終點

研究重要的次要終點是26周時體重與基線水準的平均變化。「療法策略」統計的結果顯示，不同劑量的索馬魯肽在26周時能使患者的體重分別降低1.2 kg、2.2 kg和3.1 kg，而100 mg/d的西格列汀則能使患者的體重降低0.6 kg。
比較兩者的療效顯示，26周時所有劑量索馬魯肽降低患者體重的效果與100 mg/d的西格列汀有差異，差異分別為0.6 kg（95%CI 0.1-1.1; p = 0.02）、1.6 kg（95%CI 1.1-2.0; p < 0.001）和2.5 kg（95%CI 02.0-3.0; p < 0.001）。
分析顯示，7 mg/d和14 mg/d的索馬魯肽降低體重的效果優於西格列汀，但無法證明3 mg/d的索馬魯肽不劣於100 mg/d的西格列汀。「受試製劑」統計的結果再次與之類似。78周時的結果繼續顯示，所有劑量的索馬魯肽減輕患者體重的效果與西格列汀有差異。

圖 2.5 研究相關不良反應

四種不同的乾預所導致的不良反應的發生風險相近。口服索馬魯肽的患者中最常見的不良反應是輕中度的噁心，發生率為7.5%-15.7%，其次依然是嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應。DPP-4i引起的胃腸道不良反應少於GLP-1RA。

嚴重的不良反應在不同劑量的索馬魯肽或西格列汀組中的發生率分別為13.7%、10.1%、9.5%和12.4%；由於不良反應時試驗提前終止的比例為5.6%、5.8%、11.6%和5.2%，服用14 mg/d的索馬魯肽患者的停葯率是西格列汀的兩倍。不過，口服索馬魯肽的安全性和耐受性與其他GLP-1RA一致。

研究指出

在使用二甲雙胍 ± 磺脲類藥物治療且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，7 mg/d或14 mg/d的口服索馬魯肽在26周內降低HbA_1c的效果較100 mg/d的西格列汀更為顯著。

然而，3 mg/d的口服索馬魯肽並沒有帶來顯著的獲益，同時還需要在真實的臨床環境中評估這一結果。

評論

GLP-1RA的未來在何方？

在與研究一同刊發的評論文章中^[3]，來自西雅圖華盛頓大學醫學院的糖尿病專家Irl B. Hirsch教授分別從給藥方式、心血管獲益、胃腸道不良反應和治療成本幾個方展望了GLP-1RA應用的未來，他認為：

圖 3.1 評論文章作者Irl B. Hirsch教授

● 「自從2005年美國和歐洲批準第一種GLP-1RA艾塞那肽（exenatide）以來，這類具有降糖和減重雙重效果的藥物為糖尿病的治療帶來了新的手段。葯代動力學性質上的不同，這類藥物需要每天或每周皮下注射，與口服給葯相比這種方式使人們並不會優先選擇這類藥物。」

和LEADER試驗^[6]結果顯示，GLP-1RA這類藥物可能給患者帶來心血管獲益。由於心血管疾病是糖尿病患者死亡最主要原因，這讓人們又有理由去使用GLP-1RA這類藥物。」

● 「在PIONEER 3試驗中，14 mg/d的索馬魯肽與較高的胃腸道不良反應發生率有關，說明這一藥物在使用中仍然難以取得有效性和耐受性之間的平衡。雖然隨著使用時間的延長，胃腸道不良反應會逐漸消失，在用藥的過程中也可能通過緩慢加量的方式緩解胃腸道不良反應，但這仍然是限制GLP-1RA使用的一大因素。」

● 「更重要的是用藥成本。這一向是包括GLP-1RA在內的所有2型糖尿病新型抗糖藥物推廣的主要障礙。口服的降糖葯，如二甲雙胍、磺脲類藥物和吡格列酮通常更為廉價，西格列汀可能很快加入這些藥物的行列。以史為鑒，除非藥物價格大幅降低，否則許多本可以從這一新葯中獲得心血管保護的患者很可能由於經濟負擔而止步。」

最後，Hirsch教授還指出：

「以索馬魯肽為代表的GLP-1RA類藥物的成功還將為口服胰島素的開發帶來重要的啟示。此前，研發者們已經嘗試了包括酶抑製劑、吸收促進劑、化學修飾以及粘膜粘附聚合物等多種手段開發口服胰島素^[8]。索馬魯肽的成功將為口服胰島素的開發^[9]帶來新的希望。」

參考文獻：

[1]Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Clinical Impact of Oral Semaglutide Compared with Sitagliptin in T2D on Metformin ± Sulfonylurea: The Pioneer 3 Trial. ENDO 2019. Presented March 23, 2019. SAT-139. Avaliable at: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/5752/presentation/18414 Last assessed on 2019-04-08.

[2]Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of Additional Oral Semaglutide vs Sitagliptin on Glycated Hemoglobin in Adults With Type 2 Diabetes Uncontrolled With Metformin Alone or With Sulfonylurea: The PIONEER 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2942.

[3]Hirsch IB. The Future of the GLP-1 Receptor Agonists. JAMA. 2019 Mar 23. doi: 10.1001/jama.2019.2941.

[4]Tucker ME. PIONEER-3: Oral Semaglutide Shows Benefit in Type 2 Diabetes. Medscape. March 27, 2019. Avaliable at: https://www.medscape.com/viewarticle/910986 Last assessed on 2019-04-08.

[5]Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141,

[6]Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

[7]Buckley ST, B?kdal TA, Vegge A, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Sci Transl Med. 2018 Nov 14;10(467). pii: eaar7047. doi: 10.1126/scitranslmed.aar7047.

[8]Wong CY, Martinez J, Dass CR. Oral delivery of insulin for treatment of diabetes: status quo, challenges and opportunities. J Pharm Pharmacol. 2016 Sep;68(9):1093-108. doi: 10.1111/jphp.12607.

[9]Halberg IB, Lyby K, Wassermann K, et al. Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Mar;7(3):179-188. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30372-3.