2018諾貝爾生理醫學獎剖析：全球TOP10葯企在腫瘤免疫治療領域的布局丨醫麥精品彙

今天是2018年10月2日

農曆八月二十三

醫麥客：2021年市場有望突破250億

2018年10月2日/醫麥客 eMedClub/--2018年10月1日，諾貝爾大會決定將2018年」諾貝爾生理學或醫學獎「頒給James P. Allison 和 Tasuku Honjo（本庶佑），以表彰兩人通過抑製負性免疫調節治療癌症方面的貢獻。

腫瘤免疫治療炙手可熱，已然成為腫瘤藥物研發領域的寵兒。目前，研究的熱點主要集中在免疫檢查點抑製劑(Anti-CTLA-4、Anti-PD-1/PD-L1等)、細胞治療(CAR-T等)、癌症疫苗等，其中，據Nature Reviews雜誌預測，2026年全球惡性血液腫瘤市場規模有望超200億美元，其中CAR-T市場有望超11億美元，諾華和吉利德(通過收購Kite)已經走在全球的最前端。

2018年度全球製藥企業TOP10

內容數據來源：PharmExec(6月12日，美國製藥經理人雜誌公布)

分析報告顯示，免疫療法到2021年的市場有望突破250億。這個市場的吸金潛力讓不少曾退出腫瘤領域的巨頭，紛紛強勢回歸；也讓在擁有腫瘤業務的企業，對其研發更為看重。為了搶奪更多的市場太空，每個公司除了竭盡全力尋找自己專利內的類似藥物，還期望通過藥物聯用，解決免疫療法藥物單葯應答率不高的問題，從而獲得更好的治療效果。以其PD-1藥物為例，PD-1藥物有望和其他免疫治療葯、化療葯、 靶向葯、溶瘤病毒、治療性疫苗等進行聯合用藥，達到更好的抗腫瘤療效。

百億美金加碼腫瘤免疫：16億美金收購阿斯利康的抗生素業務，52億美金收購Ancor，擴充自己炎症和免疫產品組合。2016年8月，宣布140億美金收購Medivation，進一步加碼腫瘤免疫領域後，2016年，輝瑞又宣布2.5億美金與Oncoimmune達成協定，將該公司處於臨床前研發階段的CTLA單抗ONC-392收入囊中。

默克/輝瑞合作開發PD-L1抗體：2014年11月，默克/輝瑞達成戰略合作，共同研發一款anti-PD-L1(Bavencio)的抗癌藥物，此外，雙方還將在各自已經獲得批準和正處於試驗階段的藥品組合上開展合作。除了首筆預付款8.5億美元外，默克還有權獲得最高20億美元監管和商業裡程碑付款。

2017年5月，FDA加速批準Bavencio(avelumab)用於二線治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌。在此之前，Bavencio已被FDA加速批準用於治療轉移性默克爾細胞(一種罕見皮膚癌)。

PD-L1在研項目(圖片來源 輝瑞)

與Allogene合作開發CAR-T細胞療法：2018年4月，輝瑞和Allogene Therapeutics公司宣布，兩家公司已就同種異體嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法相關的輝瑞資產組合達成一項資產貢獻協定。輝瑞將繼續在資金上參與CAR-T組合療法的開發，並持有Allogene公司25%的股份。單獨來看，通過2014年達成的一項股權收購協定，輝瑞仍將繼續持有Cellectis 公司8%的股權。Allogene是Two River 旗下公司，由一家投資財團以3億美元的首輪融資組建而成。

推薦閱讀：

? 120億美元賣掉Kite！這位CEO再創新公司，接手輝瑞UCART產品線，獲3億美元現金融資丨醫麥猛爆料

? 突破！Cellectis開發的這款帶有嵌入式安全開關的「一體化」CAR結構，有望再度革新細胞治療丨醫麥黑科技

諾華一直在布局其全球性免疫療法業務，業務組合呈現多樣化，包括嵌合抗原受體-T細胞(CART)療法、新型檢查點抑製劑。2014年與英國牛津生物醫藥簽署一項9000萬美元的合作協定，進一步擴展在CAR-T領域的投資。2014年9月宣布在美國賓夕法尼亞州費城，投資2000萬美元組建一個專門負責研發嵌合抗原受體藥物的研發中心。2015年4月，與Aduro Biotech達成長期戰略合作關係，共同開發針對STING途徑的下一代腫瘤免疫療法。

18個免疫腫瘤候選藥物：在2018年1月24日公布的2017年度報告中，諾華表示其正在開發18個免疫腫瘤候選藥物。其中進展最快的是PD-1抗體PDR001(spartalizumab)，PDR001是諾華在2014年以未公開價格收購CoStim Pharmaceuticals時獲得的一款在研藥物。目前，PDR001正在進行包括單一藥物或組合治療的25項臨床試驗研究。

CD19/BCMA CAR-T和PD-1(諾華腫瘤學部分研發管線)

全球首個CAR-T獲批上市：2017年8月30日，諾華宣布，美國FDA已經批準其CAR-T療法(曾用名CTL019)上市，用於治療B細胞前體急性淋巴性白血病(ALL)，且病情難治，或出現兩次及以上複發的25歲以下患者，商品名為Kymriah。

推薦閱讀：

? 重磅喜訊！全球首個CAR-T細胞治療藥物Kymriah第二個適應症獲批丨醫麥猛爆料

? 諾華下一代CAR-T療法CTL119聯合激酶抑製劑在血液腫瘤中獲得重大臨床突破 丨醫麥猛爆料

據統計，羅氏在2016年先後獲批上市了4種免疫腫瘤類產品，還有不少正在臨床後期和等待批準的新葯。而近年來，羅氏也在不斷的霸佔這新葯研發頭條。

3.1億美元下注腫瘤疫苗：2016年9月，羅氏旗下Genentech與BioNTech公司簽訂全球合作協定，共同開發、生產和商業化基於信使RNA的個性化腫瘤疫苗。根據協定，基因泰克將支付BioNtech 3.1億美元的預付款和近期裡程金。雙方將平分研發費用與收益。

PD-L1抗體Tecentriq開展的臨床試驗(圖片來源 羅氏)

免疫組合療法有望2018年獲批：2018年5月，羅氏宣布美國FDA已經接受該公司的補充生物製劑許可申請(sBLA)，並授予其重磅免疫療法Tecentriq(atezolizumab)優先審評資格，與Avastin (bevacizumab)、紫杉醇和卡鉑(化療)聯用，初始(一線)治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

小細胞肺癌迎來重磅療法：2018年6月，羅氏旗下Genentech公司宣布其免疫療法Tecentriq與化療聯用，在小細胞肺癌的治療上，總生存期(OS)與無進展生存期(PFS)均達到了主要臨床終點。這也是首個在小細胞肺癌的治療中彰顯出OS與PFS改善的免疫療法組合。

一個顛覆性藥物成為領域佼佼者：目前，成功上市的PD-1/PD-L1藥物中，百時美施貴寶公司的Opdivo和默沙東公司的Keytruda處於領跑地位，羅氏公司的Tecentriq緊跟其後。其中BMS的Opdivo，是第二個在美國上市的抗PD-1藥物，比默沙東晚三個月；但在2015年9月2日，Opdivo成為日本這塊土地上首個獲批上市的抗PD-1藥物。

但默沙東的研發策略可謂是獨樹一幟，在自己產品線外依靠一個顛覆性藥物一躍成為該領域的長官者，這種研發策略不但需要過人的膽識，更是需要對未滿足的臨床需求的理解和不斷對新技術的探索。

? 重磅！FDA批準首款宮頸癌免疫療法丨醫麥猛爆料

? Evaluate： 2024年全球處方葯銷售額達$1.2兆，TOP10藥物有哪些？丨醫麥精品彙

57.7億美元牽手日本衛材：2018年3月，默沙東與日本葯企衛材(Eisai)達成戰略合作，共同推進衛材靶向抗癌藥Lenvima的全球開發和商業化。雙方將開發Lenvima作為一種單葯療法，以及聯合默沙東的Keytruda用於多種類型腫瘤的治療。根據協定，默沙東將支付衛材一筆3億美元的預付款，同時衛材將有資格獲得總額達近55億美元的其他款項，包括一筆6.5億美元的選擇權付款、4.5億美元的研發支出、3.85億美元的監管裡程碑和39.7億美元的銷售裡程碑款項。

15億美金引入腫瘤免疫早期項目：2015年11月，賽諾菲與德國BIoNTech公司簽下早期產品引入協定，數項基於信使RNA的腫瘤免疫療法最高價值15億美金。據了解，賽諾菲將支付6000萬美金用於5個新分子在腫瘤免疫領域的早期開發，如果研發達到相應的註冊和上市裡程碑，賽諾菲將向每個產品支付3億美金的額外費用。

向再生元豪擲18億美元：2015年，在決定放棄獨立開發新抗癌藥物後，賽諾菲現在決定讓其合作夥伴再生元主導重磅腫瘤免疫藥物研究——包括一個早期研究階段的檢查點抑製劑。

PD-1抗體獲FDA批準上市：2018年9月28日，美國FDA宣布批準賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)共同開發的PD-1抗體藥物 — Libtayo(cemiplimab-rwlc)上市，用於治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌(CSCC)或不能接受治癒性手術或放療的局部晚期CSCC患者。用藥方案為350mg，靜脈注射，Q3W，年花費15.4萬美元。

2016年，製藥巨頭強生公司公布了一個大動作，公司計劃於2019年前申請十種重磅藥物產品。而公司將進一步加大腫瘤免疫領域研究力度。強生公司負責全球研發的Dr. William Hait在電話會議中曾表示，公司目前共有15種腫瘤免疫療法處於研發階段，而其中八種已經進入了臨床研究階段。將在包括腫瘤疫苗、T細胞檢驗點抑製劑藥物、T細胞轉移以及骨髓機制研究四個領域持續發力。

近年來，公司不斷加強與各個生物醫藥公司的合作。其中包括正在與施貴寶合作進行Opdivo與自有的腫瘤免疫療法聯合治療的臨床II期研究；2015年和瑞士的Alligator Biosciences簽訂了一項總額達7億美元的合作研發協定，共同開發後者的CD-40靶向藥物ADC-1013，該抗體藥物被認為能夠通過激活T細胞從而促進其對腫瘤細胞的殺傷能力。此外，強生還和Poseida Therapeutics簽訂了合作協定，共同開發新型CARs療法。

3.5億美元預付款押寶南京傳奇：2017年12月，強生宣布加入南京傳奇CAR-T療法的研究。強生同意先支付3.5億美元(大約人民幣23億元)的現金，與傳奇合作開發針對多發性骨髓瘤的LCAR-B38M。在強生向傳奇支付的3.5億美元中，除了一半的開發成本外，強生還同意與傳奇平分全球銷售利潤。2018年5月，FDA已經批準該CAR-T療法(JNJ-68284528，LCAR-B38M)開展1b/2期臨床試驗。

推薦閱讀：

? 強生公司攜手傳奇生物改造美國廠區支持CAR-T生產

10億美元收穫溶瘤病毒平台：2018年5月，強生旗下公司楊森(Janssen Biotech)宣布該公司已達成了一項最終協定，將收購生物醫藥公司BeneVir Biopharm。BeneVir利用其專有的T-Stealth溶瘤病毒平台，設計能夠感染和破壞癌細胞的溶瘤病毒。楊森希望推進臨床前候選藥物，作為單獨療法或與其他免疫療法聯用，治療如肺癌、攝護腺癌、結直腸癌等實體瘤。

吉利德(Gilead)致力於解決愛滋病、肝病的治療，甚至於能夠治癒C肝，創造了這個市場，也得到了對應這個市場的千億美元價值，2017年，他們又大舉進軍細胞免疫治療這一全新領域，去攀登又一個醫學高峰。

120億美元現金求婚Kite：2017年，正值中國七夕，Gilead 120億美元現金求婚Kite，高調入主CAR-T細胞療法的全球競速中。之後，距收購完成剛剛兩周時間。2017年10月18日，美國FDA宣布批準了Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta上市，用於治療複發/難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。

CAR-T和TCR-T研發管線(圖片來源 吉利德)

5.67億美元收購CAR-T 2.0玩家：而Kite只是Gilead在細胞療法領域的第一批收購計劃之一。2017年12月，Gilead又一次突襲收購，與其細胞治療子公司Kite共同宣布，雙方已達成一項最終協定，5.67億美元拿下CAR-T 2.0玩家Cell Design Labs。獲得該公司的新技術平台，以加強其研發細胞療法的技術儲備。

GSK腫瘤學研發管線(圖片來源 GSK)

推薦閱讀：

葛蘭素史克(GSK)靶向BCMA療法獲FDA突破性藥物資格丨醫麥猛爆料

打造全新TCR-T細胞療法：早在2014年，GSK就與細胞治療新銳公司Adaptimmune達成初步協定，共同合作開發腫瘤免疫藥物。並且在2016年擴大了協定內容，承諾投入更多資金加快開發出一種大有希望的軟組織肉瘤治療方法。

2017年9月，GSK宣布與Adaptimmune 啟動合作，獲得了NY-ESO SPEAR T細胞療法的獨家研發和推廣權。根據協定，GSK將進行NY-ESO SPEAR T細胞療法的進一步開發，適應症包括非小細胞肺癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、以及其他癌症。

6.85億美元投向新型腫瘤免疫治療單抗：2016年4月，艾伯維(AbbVie)宣布與argenx公司達成ARGX-115的合作開發協定，交易總額6.85億美元。ARGX-115是一種靶向GARP的新型腫瘤免疫治療單抗，被認為與T細胞的免疫抑製有關。

與T細胞療法先驅達成戰略合作：2017年10月，艾伯維宣布與Harpoon Therapeutics公司達成一項免疫腫瘤學研究合作。此次合作的目的是將Harpoon公司的三特異性T細胞活化構建體(TriTAC)平台融入艾伯維處於研究階段的免疫腫瘤學靶標，開發新穎的癌症療法。

進軍實體瘤押寶新一代CAR-T：2018年6月，艾伯維宣布與Calibr合作開發T細胞療法，主要目標為實體瘤。進一步拓寬了艾伯維的腫瘤學研究領域。其中Calibr的新型細胞療法旨在通過一種基於抗體的調控分子來控制T細胞的激活和抗原特異性識別，獲得一種「switchable」CAR-T細胞，從而提高了CAR-T療法的安全性、適用性和療效。藉助switchable CAR-T技術平台還可以開發出覆蓋多種血液腫瘤和實體瘤適應症的通用型CAR-T療法。

首個癌症溶瘤病毒療法獲批：2015年10月，安進宣布，FDA已正式批準其IMLYGIC?(talimogene laherparepvec，T-Vec)的生物製品許可申請。T-Vec是一種由1型單純皰疹病毒通過基因工程改造的溶瘤病毒，適用於首次手術後複發的黑色素瘤患者的局部治療。T-Vec是FDA批準的首個溶瘤病毒療法，預計治療的平均成本約65000美元。

溶瘤病毒聯合腫瘤免疫療法進展：2017年10月，Amgen(安進)公布了T-Vec聯合檢查點抑製劑CTLA-4抗體治療黑色素瘤的最新臨床數據。結果表明，相比於CTLA-4抗體單葯治療，該聯合療法使得患者的總體反應率翻了一番。另外，Keytruda與溶瘤病毒療法Imlygic(T-VEC)聯合治療黑色素瘤患者應答率提升至了為62%，並且比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預期緩解率(通常約為35%-40%)要高得多。

15億美元拓展腫瘤免疫療法：2017年10月，安進與CytomX Therapeutics達成戰略合作協定，將共同開發特異性的抗體平台，針對癌細胞進行治療。如果研發進展一切順利，CytomX有望獲得高達15億美元的資金。同時，安進還參與了Immatics的5800萬美元E輪融資，開發基於T細胞受體的免疫療法。

推薦閱讀：

獲得安進和羅氏青睞，這家靠免疫療法吸金超2.2億美元的公司跟實體瘤杠上了丨醫麥黑科技

攜MD Anderson開發新型CAR-T：2018年5月，安進和MD Anderson癌症中心宣布簽署了兩項多年期合作協定，加速開發安進公司多個早期腫瘤療法，治療白血病，骨髓增生異常綜合征，多發性骨髓瘤，小細胞肺癌和其他含小細胞組織的非肺癌疾病。合作重點將放在安進的BiTE，CAR-T細胞和小分子項目。

綜上所述，腫瘤免疫療法中，早先布局的諾華、輝瑞、安進、羅氏、默沙東等企業已經獲得了領先優勢，正聚焦於鞏固其「基礎療法」的地位，著眼於提升在各種適應症中的治療地位，而賽諾菲、GSK這些巨頭想要後來居上並不容易。但通過藥物研發創新切入腫瘤領域並站穩腳跟是完全可能的，至少有一種免疫新葯成為關鍵，將自己現有的腫瘤管線與合適的腫瘤免疫產品聯用也是一個有效的戰略。

參考出處：