腫瘤細胞免疫治療

2017年11月，在《治療用生物製品註冊受理審查指南（試行）》的指導下，CDE開始受理國內CAR-T治療藥品臨床試驗申報。

同年12月11日，南京傳奇生物的CAR-T項目LCAR-B38M細胞製劑，以1類新葯遞交臨床試驗申請，成為CAR-T項目以藥物進行監管後，首個國內提交的CAR-T項目臨床試驗申請。隨後，部分公司CAR-T項目也相繼獲得新葯研究申請審批受理。

2017年12月22日《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》正式頒布。該《指導原則》指出細胞治療臨床試驗設計與傳統臨床試驗設計不同，申請人可根據擬申請產品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設計，一般按研究進度可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段，這將極大減少臨床試驗所需要的時間。

同時，對於已有人體試驗數據，可以有條件地免除不必要的動物試驗，根據實際情況，不同程度接受非註冊臨床試驗數據，這將加快細胞治療產品在我國儘早上市。

（一） 市場容量

3.2.1 全美CAR-T市場預測：總容量約380億美元，其中血液腫瘤約百億美元

CAR-T目前較為成熟的應用還是在血液腫瘤方面，尤其是B系白血病和非霍奇金淋巴瘤治療領域。

2017年8月30日，諾華的CAR-T 產品Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019）成為FDA 批準的首款基因療法，也是全球範圍內批準的首款CAR-T療法，用於治療兒童和年輕成人(2~25歲)的複發性/難治性急性淋巴細胞白血病，定價47.5萬美元。

另外，2017 年4 月，Kymriah 獲得FDA批準的用於治療複發或難治性（r/r）瀰漫性大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的突破性療法認定。美國時間2018年5月1日，Kymriah獲批用於治療複發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者(先前接受過兩次或以上的系統治療)作為第二個適應症。

2017年10月18日，吉利德（Kite）的Yescarta（axi-cel，KTE-C19）成為批準的第二款CAR-T 療法，用於治療罹患特定類型的大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，也是首款獲批用於治療NHL的基因療法，定價37.3萬美元。

然而在髓系白血病，包括AML和CML；骨髓瘤；霍奇金淋巴瘤；及實體瘤，如結直腸癌、肺癌、肝癌等方面，研發還較為早期，存在未來被應用的無限可能。

按照Cancer Statistic 2018數據，2018年美國新增癌症患者將達到173.535萬人。年新增ALL患者5,960人、CLL患者20,940人、NHL患者74,680人。年新增AML患者19,520人、CML患者8,430人、HL患者8,500人、骨髓瘤患者30,770人、腦或神經瘤患者23,880人、攝護腺癌患者164,690人、肺及支氣管癌234,030人。

已知Kymriah定價47.5萬美元，Yescarta定價37.3萬美元，考慮到CAR-T 的研發、生產、質控、物流成本及適用患者的數量，結合現有CAR-T產品的定價與療效等因素，假設之後新上市的CAR-T產品客單價平均單人單次輸注為35萬美元。其他尚在研發階段的CAR-T療法用於其他癌症領域的全美市場容量為（因技術尚在研發試驗階段，保守假設滲透率僅為5%）：

（173.535萬人-10.158萬人）×35萬美元×5%=286億美元

因此，全美CAR-T市場容量樂觀時為381億美元，市場一般時為362億美元，保守時為343億美元。

3.2.2 全球CAR-T市場預測：總市場容量超600億美元

2018年4月，西南證券的一份研報提到「由於前20大抗腫瘤葯的全球銷量是美國銷量的1.75 倍，所以我們認為全球血液瘤市場是美國市場的1.75 倍。」倘若，全球CAR-T市場也是全美CAR-T市場的1.75倍，則全球CAR-T市場樂觀時，市場容量可達到666.75億美元；市場發展一般是，市場容量為633.5億美元；市場保守時，容量為600億美元。

3.2.3 中國CAR-T市場預測：總容量約800億人民幣，其中血液腫瘤約150億人民幣

目前，國內仍未有CAR-T產品獲得上市批準。雖然諾華的Kymriah和Kite的Yescarta已獲FDA批準上市，但它們若想進入中國，也需在NDA後獲得CFDA的批準。

2017年12月5日，復星醫藥與Kite Pharma在中國合資成立復星凱特，由此獲得Yescarta在中國的商業化權利以及後續產品的優先授權。今年5月，該產品已收到CFDA的《受理通知書》，但目前尚未獲得上市批準。

在國產CAR-T方面，截止至2018年7月25日，CDE受理的CAR-T產品IND申報共有24個，目前已發件8個項目，沒有申請NDA的項目。其中，針對CAR-T治療白血病或淋巴瘤的項目有18個，針對多發骨髓瘤的項目有5個，針對肝細胞癌的項目有1個。

按照Cancer Statistics in China, 2015數據，2015年中國新增癌症患者將達到429.2萬人。其中白血病患者7.53萬人、淋巴瘤患者8.82萬人、結直腸癌患者37.63萬人，肝癌患者44.61萬人，肺癌患者73.33萬人。

假設我國年新發癌症增幅為3%，則2018年，預計中國新增癌症患者將達到469萬人，其中白血病患者8.23萬人、淋巴瘤患者9.63萬人。另外，在我國多發性骨髓瘤的發病率約為十萬分之一，則多發性骨髓瘤患者約1.4萬人。

考慮到國產CAR-T 的研發、生產、質控、物流成本及適用患者的數量，結合現有CAR-T產品的定價與國內基本經濟水準等因素，假設之後國產上市的CAR-T產品客單價平均單人單次輸注為30萬人民幣。其他尚在研發階段的CAR-T療法用於其他癌症領域的中國市場容量為（因技術尚在研發試驗階段，保守假設滲透率僅為5%）：

（469萬人-19.26萬人）×30萬人民幣×5%=674.61億人民幣

因此，中國CAR-T市場容量樂觀時為819億人民幣，市場一般時為790億人民幣，保守時為761億人民幣。

（二） 競爭格局

在國際上，諾華、Kite 以及 JUNO三巨頭走在研發前沿，不斷取得突破性進展。

目前美國已有諾華的CAR-T 產品Kymriah和Kite的Yescarta上市，分別針對白血病和非霍奇金淋巴瘤，同時獲得美國醫保支持。

中國還沒有批準細胞治療產品作為藥品上市，但在批準臨床上情況較多。

在抗腫瘤藥物的申報情況來看，截止至2018年7月25日，CDE受理的CAR-T產品IND申報共有24個，其中，針對CAR-T治療血液腫瘤的項目有23個，涉及適應症包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤。針對實體瘤有1個，為肝癌。

目前申報IND的項目中，有8個項目已發件，分別來自南京傳奇、葯明巨諾、上海恆潤達生、上海優卡迪等企業。

（三）海外經典案例企業及產品分析

3.4.1 諾華（Novartis）

諾華（Novartis）成立於 1996 年，總部位於瑞士巴塞爾，是一家主營業務涵蓋創新專利葯、眼科保健、非專利葯、消費者保健和疫苗及診斷等多個領域的國際性製藥及生物技術公司。

2012 年8月，諾華與賓夕法尼亞大學達成合作協定，獲得授權開發基於賓大研究成果的CAR-T細胞療法，並斥資 2000 萬美元建立實驗室，同時成立獨立的基因和細胞療法團隊，開始進行CAR-T的研發。

2014 年諾華正式向 FDA 提交 IND 申報，2015 年4月開始臨床實驗。

2016年8月，諾華的CAR-T細胞療法技術逐漸成熟，於是開始全力推動CTL019療法治療兒童和青少年中複發和難治型（r/r）B細胞急性淋巴性白血病(ALL)的研發。

2017年3月, FDA接受CTL019用於r/r B-ALL適應症的生物製劑許可申請（BLA），並且頒發優先評審資格，評審期縮短至6個月；2017年8 月 30 日，CTL-019獲 FDA上市批準，成為全球第一個獲批的CAR-T 細胞治療產品，產品名為Kymriah。

最新官網數據表明，Kymriah針對 r/r B-ALL 的CAR-T 臨床治療，三個月內客觀緩解率達 83%（N=52），其在關鍵臨床試驗中3個月應答率為82%，6個月生存率為89%，12個月生存率為79%，顯示出CAR-T細胞療法的顯著效果。

其中，49%的患者經歷了3級及以上級別的細胞因子風暴（CRS）的副作用，18%的患者經歷了3級及以上級別的神經系統事件（具體癥狀包括：頭痛、昏迷、焦慮、癲癇等），但並未出現發生腦水腫的患者。

為了獲得FDA對Kymriah第二個適應症（r/r DLBCL）的批準。2017年12月10日，諾華和賓大在美國血液學學會（ASH）上聯合公布了名為JULIET的全球關鍵Ⅱ期臨床實驗研究新數據，評估Kymriah (CTL019)在 r/r DLBCL 中的療效。

數據顯示：81例患者在3個月或更早時間的隨訪中，總體有效率(ORR)為53%，完全緩解率(CR)為40%，部分緩解率(PR)為14%。Kymriah輸注6個月後，總體有效率(ORR)為37%，完全緩解率(CR)為30%，部分緩解率(PR)為 7%。副作用方面，58%的患者出現CRS，其中有 23%出現 3/4 級 CRS(15%3 級，8%4 級)。 21%的患者出現了神經系統事件，並且 12%的 患者為 3/4 級。

另外，分別有 27%、20%和 13%的患者發生持續超過 28 天的 3/4 級血細胞減少、3/4 級感染和 3/4 級發熱性中性粒細胞減少的癥狀。輸注後30天內有三名患者死於相關疾病持續惡化，但並沒有出現腦水腫或死亡事件。2018年1月17日，諾華宣布FDA授予Kymriah治療DLBCL成人患者上市申請優先審評資格；同時宣布歐盟EMA對Kymriah用於r/r B-ALL和r/r DLBCL治療的上市申請（MAA）授予加速評估認定。

美國時間2018年5月1日，美國FDA批準諾華用於治療複發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者(先前接受過兩次或以上的系統治療)的CAR-T細胞治療藥物Kymriah(tisagenlecleucel，CTL019)第二個適應症。

Kymriah定價 47.5 萬美元。2018年4月1日，美國醫療保險和醫療補助服務中心（CMS）宣布為諾華公司的CAR-T療法Kymriah向醫院支付50萬美元，用來負擔購買了Part B（補充性醫療保險）的殘疾人、終末期腎癌患者和65歲以上特殊患者的CAR-T部分費用，這部分患者自身承擔20%左右的治療費用。據諾華官網披露，2018年第一季度，Kymriah實現1200萬美元的銷售收入。

3.4.2 Kite Pharma（已被Gilead 收購，與復星醫藥合作成立復興凱特）

Kite Pharma成立於 2009 年，2017年8月28日被Gilead以119億美元收購。Kite製藥總部位於美國加州 Santa Monica，公司致力於開發新型腫瘤免疫治療產品，是當下全球腫瘤 T 細胞治療研發最領先的企業之一，是全球唯一擁有美國國立衛生研究院（NIH）許可的藥物公司，與美國國家癌症研究所（NCI）和美國國立衛生研究院（NIH）都建立了廣泛的合作關係。

2015年1月，安進預付6000萬美元，與Kite Pharma開展合作，研發新的腫瘤免疫療法，促進CAR-T細胞免疫療法的研發和商品化。2015年12月，Kite在ASH年會上公布了其CAR-T療法KTE-C19-101（ZUMA-1）針對難治性惡性NHL的I期臨床數據。同時，KITE公司KTE-C19治療NHL在II期臨床試驗階段被FDA授予突破性治療藥物資格。

2016年9月，Kite公布了KTE-C19的二期臨床研究中期數據（ZUMA-1），數據顯示瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL，51位患者）總體反應率ORR達到76%，完全緩解率CRR達到47%；轉移濾泡性淋巴瘤（TFL，11名患者）總體反應率ORR達到91%，完全緩解率達到73%。療效達到預期。

但2017年5月，KTE-C19 試驗中出現一名患者因腦水腫死亡，對於 BLA 申請產生一定的負面影響。2016年12月，Kite宣布用ZUMA-1的最新關鍵性數據向FDA提交上市註冊申請，2017年10月18日，Kite製藥的產品 KTE-C19 獲 FDA 批準上市。

FDA 批準該產品適應症為治療在接受至少2 種其它治療方案後無響應或複發的特定類型的瀰漫大B細胞淋巴瘤成人患者，也成為繼諾華 CTL-019 後全球第二例CAR-T細胞免疫治療技術產品。