從TDF到TAF，優化更新在哪些方面？

2018年12月，B肝新葯富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）正式進入我國市場，2019年1月醫藥電商健客網的DTP藥房開始售賣，也就是說，這個一直只能出現在我們談論中的「神葯」，終於可以在國內買到了。

我國是B肝大國，據保守估計，大約有1億人口為B肝病毒攜帶者，約佔全球B肝攜帶者總數的1/3，另外，每年大約有近30萬人死於B肝病毒感染相關的肝硬化。因此，控制及治療B肝，是一個急不可待的事情。

在眾多抗B肝病毒藥物中，TAF的出現是B肝治療的又一重大突破。其以不到1/10的劑量，就發揮與替諾福韋二吡呋酯（TDF）相當的抗病毒療效而轉氨酶復常率顯著更高，且提高了腎臟及骨骼的安全性。那TAF到底是如何實現這些的呢？

（圖片來源：攝圖網）

從TDF到TAF，減少了藥物對腎臟骨骼的損傷

在說TAF之前，我們先來聊聊TDF——TAF的藥物研發基礎，「低配版」的TAF。

TDF可以說是一款相當不錯的藥物：具有非常強的抗病毒效果，有8年零耐葯的數據，其全球III期臨床試驗顯示，其除了能有效抑製病毒外，還能帶來肝組織學的改善，是各大指南推薦的慢B肝一線口服藥物（當然現在也是）。

不過，TDF有一個無法忽略的缺點：在一些患者中，可引起腎臟損傷，另外，其還與骨密度下降和骨代謝生化標誌物水準的增加相關，即TDF會引起腎臟損害和影響骨骼安全。

TDF之所以會存在這樣的安全隱患，是因為TDF的血漿半衰期較短，只有0.4min，其在血漿內不穩定，會水解產生替諾福韋（TFV），而在血漿中的TFV並不能進入肝細胞發揮抗病毒作用，血漿中水解的TFV通過腎小球濾過和近端小管細胞主動分泌清除，由此加重了腎臟的負擔。

這種情況下，為了解決TDF腎損傷的問題，研究人員就對TDF進行了長達十幾年的改進工作，希望減少TFV在外周的暴露。一方面，要提高藥物在血漿中的穩定性，另一方面，要降低肝細胞外的藥物濃度，讓藥物能更加精準的作用在指定的細胞。最終，TAF誕生了。

與TDF相比，TAF的體外血漿半衰期達31min，是TDF的78倍；同時，TAF可靶向遞送至肝細胞（肝臟可高效攝取65%的TAF），靶細胞內的藥物濃度被大幅度提高了。畢竟我們並不需要血液中大量的TFV，因為血液中的TFV並不能發揮抑製B肝病毒的作用。

就這樣，只需要25mg或更少劑量的TAF，就能達到與300mg劑量的TDF相當的抗病毒療效而轉氨酶復常率更高，但是卻沒有TDF的腎臟和骨骼損傷作用。

有研究顯示，早期轉氨酶復常，可減少肝炎疾病進展和肝細胞癌的發生風險。

另外，TAF的療效和安全性在全球III期臨床試驗中也是進一步得到證實：

不管是48周、96周還是144周的數據，都顯示了TAF長期用藥可維持高病毒學抑製，療效與TDF相似，用藥3年無耐葯發生，同時患者腎臟和骨骼的安全性均優於TDF。而TDF的患者轉換成為TAF後，轉氨酶復常有所提高，腎臟和骨骼功能的各項指標都有顯著改善。

除此之外，TAF卓越的安全性還體現在：

》無需針對年齡為65歲及以上的患者調整劑量

》輕、中、重度腎功能不全患者無需調整劑量

》沒有觀測到TAF治療的患者出現近端腎小管病變或范可尼綜合征

》無需針對肝功能損害患者調整劑量

》關於生殖毒性，動物研究未表明TAF存在直接或間接有害影響

》如有必要，可考慮在妊娠期間使用TAF

可以說，TAF是目前治療B肝的一線優選藥物，就算未來B肝有了能夠達到臨床治癒、甚至是病毒學治癒的新葯時，TAF也可能作為基礎用藥繼續發揮作用。不管怎樣，希望未來B肝能夠像C肝那樣被治癒。