痛風患者降尿酸，如何選葯才安全？

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降尿酸藥物治療，你該知道這些事……

作者丨卓正醫療余金泉

來源丨醫學界風濕免疫頻道

所有藥物都是雙刃劍，給患者帶來獲益的同時，需要了解並預防潛在的不良反應，降尿酸治療藥物一樣不例外。這一期我們討論臨床常用降尿酸治療藥物的安全性。

01

別嘌醇：注意用藥安全信號燈

前面幾期我們已經提到過，別嘌醇是一種降尿酸治療的經典老葯，而令人生畏的是其潛在的可能威脅生命的皮膚型藥物不良反應（SCAR），包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性皮膚壞死症（TEN）等。雖然這些不良反應發生率低（0.1%~0.4%），但是致死率高。

系統研究及meta分析結果顯示，不論亞裔還是非亞裔人群，HLA-B*58:01基因攜帶者別嘌醇誘導的SJS/TEN發生率會大大增加。因此推薦有條件的患者，在使用別嘌醇前應進行HLA-B*58:01基因的篩查，如該基因陽性，不應使用別嘌醇進行降尿酸治療，如該基因陰性，考慮屬於低風險。

使用別嘌醇，用藥安全的信號燈是HLA-B*58:01基因檢測。但是需要指出的是HLA-B*58:01的檢測也不是絕對的，基因檢測陰性並不代表就一定不會發生SJS/TEN，只是從概率學上講發生風險是比較低的。

除了SCAR，使用別嘌醇也可以有一些胃腸道不良反應，如噁心（1.3%）、嘔吐（1.2%），此外肝腎功能損害發生風險為1.2%。胃腸道癥狀大多數人隨著用藥可逐漸耐受，肝腎功能只要規範監測，往往也是安全可控的。

別嘌醇的不良反應，不論是SCAR還是肝腎功能損害，往往呈現劑量相關性。因此，推薦在使用別嘌醇時應從小劑量起始，無不良反應再逐漸增加劑量。英國風濕病學會（BSR）推薦：別嘌醇應從小劑量50-100mg每天開始，每4周增加100mg，直到達到目標血尿酸值，每日最高劑量不得超過900mg（中國藥物說明書的日最高劑量限制為600mg）。

02

非布司他：依舊是降尿酸治療的良藥

別嘌醇和非布司他同屬抑製尿酸生成的降尿酸藥物，與別嘌醇相比，非布司他是新一代的黃嘌呤氧化酶抑製劑。非布司他主要經肝臟代謝，通過肝臟代謝為非活性物質，49%經腎臟排泄，45%經糞便排泄。

因此，與別嘌醇相比，非布司他的腎功能損害發生風險較低，即使已經存在輕中度的腎功能損害患者，仍無需調整藥物使用劑量。

前面我們討論了別嘌醇的SCAR風險，在非布司他的應用中是否同樣存在？

目前可以檢索到的使用非布司他發生SJS/TEN的報導僅有3例，均為高齡且存在較多基礎疾病，3例均為HLA-B*58:01基因攜帶者，其中2例存在既往別嘌醇過敏史。

CARES研究的發布，讓非布司他的心血管不良事件相關性備受關注。其實，CARES研究具有其入組範圍，本身入組的就是已經合併存在心血管疾病的痛風患者，包括：男性≥50歲或女性≥55歲，心肌梗死、曾需住院治療的不穩定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術後、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發作、周圍血管疾病、合併微血管病變或大血管病變的糖尿病。CARES研究相關解讀，詳可閱讀《盤點被奉上神壇又大起大落的風濕科藥物丨我不是神葯！》

事實上，使用非布司他降尿酸治療導致終止治療最常見的不良反應是肝功能損害。非布司他在肝功能損害方面的不良反應概率與別嘌醇相比是差不多的。筆者就非布司他肝功能損害不良反應進行過相關研究，多因素回歸分析提示，以下是使用非布司他的痛風患者發生肝功能損害的獨立危險因素：

• 年齡

• 習慣性飲酒

• 基礎的腎損傷

• 他汀類藥物的應用

• 脂肪肝

對於高風險者，採取非布司他10mg每天逐步加量的使用方法，可以有效降低肝功能損害風險。

綜上所述

• 非布司他腎功能損害風險較別嘌醇低；

• 肝功能損害風險與別嘌醇相當，通過危險因素區分，採取逐步加量方式，可降低肝功能損害發生率；

• 致命的皮膚型藥物不良反應罕見，但對於存在別嘌醇過敏史或HLA-B*58:01基因攜帶者仍需警惕過敏的可能；

• 無證據證明對於一般人群會增加心血管不良事件風險，但對於存在心血管基礎疾病患者，應加強心血管風險的監測。

03

苯溴馬隆：哪些情況應該避免使用？

苯溴馬隆也是可供選擇的降尿酸治療藥物。前面我們提到，美國風濕病學會（ACR）指南提出需警惕苯溴馬隆有9%-11%的泌尿繫結石發生風險。對於存在泌尿繫結石和/或存在中重度腎功能損害的患者，苯溴馬隆是禁用的。

此外不得不提的是，苯溴馬隆1976年在法國上市後，曾出現嚴重細胞溶解性肝損害罕見病例報告，導致一些患者死亡或需要進行肝移植。1997和2002年分別對藥物標籤進行修改，以告誡這種不良反應，但仍不斷出現嚴重肝損害報告，最終從法國撤市。

國家葯監總局（CFDA）2015年也曾發文提示苯溴馬隆用藥時的肝損害風險，建議加強該藥品不良反應監測和臨床安全用藥的宣傳，從低劑量開始使用，定期進行肝功能檢查，減少嚴重不良反應的發生。不過，CFDA表示，經評估，苯溴馬隆在我國治療痛風或高尿酸血症的獲益仍大於風險。

綜上所述

苯溴馬隆是可供選擇的降尿酸治療藥物，尤其在攜帶HLA-B*58:01基因存在別嘌醇應用禁忌時。但是，需注意，對於存在中重度腎功能損害、泌尿繫結石患者，禁用苯溴馬隆。此外，亦需注意應從低劑量開始使用，定期監測肝功能。

04

預防性抗炎應如何進行？

不論採取哪一種藥物進行降尿酸治療，其實都存在誘發痛風急性發作增多的風險。因此，在降尿酸治療的同時，應使用秋水仙鹼0.5mg每天一次至每天兩次，進行預防性抗炎。

如秋水仙鹼不耐受或存在禁忌證，BSR指南推薦使用低劑量非甾體類抗炎葯（NSAID）替代，但需注意使用護胃藥物，其他指南也有推薦可使用小劑量激素替代治療。

參考文獻：

1.Rheumatology (Oxford). 2017 Jul 1;56(7):1246.

2.Pharmacogenet Genomics. 2017;27(7):255-63.

3.J Rheumatol. 2012, 39 (3): 659.

4.藥物流行病學雜誌.2015, 24(6) 144.

5.皮膚性病診療學雜誌.2016, 23(2) 114-6.

6. N Engl J Med. 2018, 29;378(13):1200-10.

7. Ann Rheum Dis-2018-eular.653.

8.UpToDate臨床顧問.

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