非布司他、別嘌醇等痛風降尿酸治療藥物安全性7大問題答疑

非布司他應用中，肝功能損害和心血管不良事件是普遍的關注重點。

作者 / 李光亞

來源 / 醫學界風濕免疫頻道

今年的歐洲風濕病學年會（EULAR2018）於荷蘭首都阿姆斯特丹召開。醫學界小編有幸邀請到了卓正醫療風濕免疫科負責人的余金泉醫生，針對痛風降尿酸藥物的安全性問題對余醫生進行了深入採訪。

Q & A

Q1：在本次EULAR年會上，您有臨床研究結果發布，這項研究主要是針對痛風診治的哪方面？

A1：在2017年的APLAR年會上，我們彙報了兩項關於痛風的研究，其中一項研究是關於非布司他降尿酸治療中，肝功能損害的危險因素分析和預測模型建立。後續我們又基於該預測模型，進一步研究了對非布司他降尿酸治療過程中，肝功能損害的預防，該研究結果被2018EULAR錄用。

（該圖為前期研究建立的nomogram預測模型：使用nomogram圖可計算使用非布司他患者出現肝功能損害的風險。例如，根據患者的年齡，可得到對應的分數，每個指標對應的分數總和可對應相應的發生風險。）

Q2：能向我們介紹一下這項研究嗎？

A2：在前期我們入組了306例接受非布司他治療的痛風患者，其中38例發生肝功能損害。我們進行了多因素回歸分析，結果提示年齡、習慣性飲酒、基礎的腎損傷、他汀類藥物的應用以及脂肪肝是使用非布司他的痛風患者發生肝功能損害的獨立危險因素，我們進一步分析建立了預測肝功能損害發生的nomogram預測模型，該模型可對使用非布司他治療的患者發生肝功能損害的風險概率有效地進行預測。

在後續的研究中，我們又入組了108例使用非布司他治療的痛風患者，基於nomogram預測模型，分為高危組（>30%風險）和低危組（≤30%風險），高危組非布司他由10mg每天逐步加量至40mg每天，低危組直接使用非布司他40mg每天。

結果顯示，在高危組46例中，3例發生肝功能損害，而低危組62例中4例發生肝功能損害。基於nomogram採用風險評估乾預措施後，肝功能損害的發生風險為6.48%（7/108），比前期未採取風險分層管理的12.42%（38/306）顯著下降，具有統計學差異。

該研究提示，基於nomogram採取分層管理，可有效降低非布司他應用中肝功能損害的發生風險。

Q3：為什麼這麼關注非布司他使用的肝功能損害風險？

A3：因為使用非布司他降尿酸治療導致中止治療最常見的不良反應是肝功能損害。

Q4：所以說，非布司他降尿酸治療肝功能損害不良反應概率很高嗎？

A4：這個說法不準確，非布司他在肝功能損害方面的不良反應概率與經典降尿酸藥物別嘌醇是差不多的，但是非布司他在腎功能不良反應、致死性的過敏反應如Stevens-Johnson綜合征（SJS）和中毒性皮膚壞死症（TEN）方面的風險比別嘌醇要低很多。

只是作為臨床醫生，我們需要知己知彼，充分了解每個藥物潛在的風險和防治措施，這也是我們開展研究的目的。

Q5：如何看待非布司他的心血管不良事件？

A5：2017年11月，FDA發布了一則關於痛風降尿酸藥物非布司他的心血管事件通報，大家開始關注其心血管事件問題。直到2018年3月份CARES研究正式發表，我們對這方面的理解其實也是在逐步加深的。

Q6：應該如何理解CARES研究結果？

A6：CARES研究於2018年3月12日發表於NEJM上。

CARES研究是有特定的研究入組人群的，主要針對的是已經合併存在心血管疾病的痛風患者，包括：男性≥50歲或女性≥55歲，心肌梗死、曾需住院治療的不穩定型心絞痛、冠脈或大腦血管再生術後、卒中、曾需住院治療的短暫性腦缺血發作、周圍血管疾病、合併微血管病變或大血管病變的糖尿病。

CARES研究只是提醒我們，對於有以上高危因素的人群，我們應該充分評估心血管安全性，但是對於絕大多數的痛風患者，是不受影響的。並且，CARES研究中斷治療率和失訪率高達56.6%和45.0%，可能會存在結果偏倚的。

早期也有關於降尿酸藥物心血管不良事件的研究，最經典的研究之一是CONFIRMS研究，該研究入組了2269例的痛風患者，其中大多數的患者伴有心血管疾病病史或存在心血管疾病相關危險因素，這些患者分別接受了非布司他40mg每天，80mg每天以及別嘌醇300mg/200mg每天治療。

結果顯示非布司他80mg組與別嘌醇組心血管不良事件率相當，均為0.4%，非布司他40mg組則更為安全。而對於絕大多數中國人群來說，40mg每天的用量已經足夠了，只有少部分人需要用到80mg每天。

Q7：在國際指南和推薦中，首先的一線治療降尿酸藥物是抑製尿酸生成的藥物，可以選擇的藥物包括別嘌醇和非布司他，如何看待二者的安全性問題？

A7：非布司他與別嘌醇其實各有優缺點：

1.在降尿酸作用上，非布司他優於別嘌醇，但對於相當一部分患者其實使用別嘌醇也能控制達標；

2.限制別嘌醇使用的主要不良反應是前面說的SJS和TEN，擬使用別嘌醇的患者都必須進行HLA-B*5801的基因篩查（亞裔人群該基因攜帶率偏高，與別嘌醇致死性不良反應密切相關）；

3.在腎功能損害不良反應方面，非布司他優於別嘌醇，甚至在已有輕中度腎功能損害的痛風患者中也無需調整劑量；

4.在肝功能損害不良反應方面，非布司他與別嘌醇相當，我們的研究結果提示可以通過nomogram風險預測模型管理使用非布司他的患者，從而大大降低肝功能損害風險；

5.在經濟上，非布司他稍貴，別嘌醇則經濟實惠。