甲狀腺相關眼病為何如此難治？送你五條錦囊妙計 丨 2018CSE

從診斷到治療，細數難治性突眼5大可能原因！

來源｜醫學界內分泌頻道

甲狀腺相關眼病（TAO）是臨床上常見的眼眶疾病。中重度活動性TAO的首選治療為糖皮質激素衝擊，然而衝擊後約20%~30%的患者治療效果不佳，還有部分患者激素治療好轉後存在再度惡化的風險，也稱復燃，這些患者臨床處理十分棘手。

在中華醫學會第十七屆全國內分泌學學術年會上，來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的王曙教授做了《難治性TAO的原因與對策》報告。王教授從臨床實踐出發，對臨床常見的難治性TAO提出了5點可能原因與對策。

圖：王曙教授演講現場

一

診斷不明

TAO主要根據臨床表現和輔助檢查進行診斷，要注意和其他眼科疾病進行鑒別，例如：

1. 頸動脈-海綿竇瘺：一般指頸內動脈海綿竇段的動脈壁或其分支發生破裂，以致與海綿竇之間形成異常的動靜脈交通。多見於外傷。主要癥狀包括搏動性突眼、顱內血管雜音、眼結膜充血和水腫等。

2. 眼眶炎性假瘤：是一種特發性、良性、非特異性的炎症，按照病理組織學改變可分為淋巴細胞浸潤型、纖維組織增殖型和混合型3型。本病多見於成年患者，高發年齡為40~50歲。通常單眼發病，常伴有銳痛。

3. 眼眶轉移性腫瘤：癌細胞血行播散至眶部以後，當其發生於或蔓延至眼球的赤道部之後便引起眼球突出。其發生和發展較良性腫瘤和同年齡組的原發於眼眶的惡性腫瘤為快，常伴有眼瞼和結膜水腫。

（1）眼瞼退縮：合併以下體征或檢查結果之一就可診斷。

①甲狀腺功能異常：患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水準升高，TSH水準下降；

②眼球突出：突出度大於20mm；

③視神經功能障礙：視力下降、瞳孔反射、色覺、視野異常、無法用其他病變解釋；

④眼外肌受累，眼球活動受限，CT發現眼外肌增粗。

（2）缺乏眼瞼退縮的眼征的情況下，必須具備甲狀腺功能異常外，還應有以下體征之一：眼球突出、眼外肌受累或視神經障礙，並排除其他眼病引起的類似癥狀。

對策：在臨床上遇到突眼合併甲狀腺功能異常的患者，一定要注意詳細詢問病史、體檢，同時加強多學科合作，排除眼科其他疾病。

二

一般情況差

甲狀腺功能的控制顯然有利於TAO眼部癥狀的改善。既往研究顯示，TAO的發生與未控制的甲減相關。同位素治療甲亢之後，晚期調整甲減狀態也將增加TAO發生的風險。

值得注意的是，吸煙也會加重TAO的癥狀，並且影響治療效果，使得眼部癥狀更易加重或複發。

對策：在治療TAO時，一定要積極調整甲狀腺功能。有吸煙史的患者督促其戒煙，包括避免二手煙環境。

三

用藥時機不對

TAO的自然病程分為炎性活動期和靜止期，癥狀會在活動期逐漸加重達到頂峰，病情進展到一定程度後進入靜止期，癥狀隨後自行緩解。如果在活動期早期進行乾預治療，可以顯著降低疾病最終的嚴重程度。如果等到靜止期再治，療效將大打折扣。

如何判斷TAO的活動度呢？臨床上最常用的是CAS評分。

圖：CAS評分表（來自現場幻燈片）

為了進行更準確的活動性判斷，臨床醫生還常常需要依靠影像學檢查評估TAO的活動情況。在MRI檢查中，脂肪和含水組織都可在T1、T2加權顯像上信號明亮，因此脂肪組織可能會干擾對眼眶水腫的判斷。而短T反轉順序技術（STIR，又稱壓脂序列）能夠選擇性地顯示眼部脂肪組織高信號表達，且SIR（信號強度比值）與CAS有很強相關性，可以作為眼病活動性及檢測療效的有效指標。

表：有助於評估TAO活動性的影像學檢查

對策：接診TAO時，一定要注意合理評估TAO的疾病活動狀態，盡量在活動期積極治療，事半功倍。

四

激素反應性差

糖皮質激素是中重度活動性TAO的首選治療，使用激素時必須考慮到激素的使用方式、劑量、療程、是否聯合用藥等因素。

1、使用方式：2016歐洲Graves眼病協作組(EUGOGO)對甲狀腺相關眼病給出了治療流程。可以看到，其中並未建議應用口服激素或眶周注射激素的治療，而統一推薦靜脈激素。

圖：2016EUGOGO甲狀腺相關眼病診治流程

2、使用劑量：激素的劑量高低直接影響療效，劑量越高有效率越高，但副作用越大。

根據2015年ETA/EUGOGO的指南建議，對中重度活動性眼病，推薦總劑量4.5g/12周靜脈激素，具體為：0.5g 一周一次 × 6周，後0.25g 一周一次× 6周。

如果出現復視，推薦總劑量7.5g/12周，具體為：0.75g 一周一次 × 6周，後0.5g一周一次× 6周。

如果出現威脅視力的DON，可考慮隔日療法，0.75g隔天1次，共2周，總劑量5.25~6g。

3、激素的使用頻率：為了縮短使用時間，減少住院次數，不少醫院也會嘗試將每周一次的靜脈激素注射改為集中使用。而瑞金醫院的既往研究顯示，這種方法不一定可取。

研究將TAO患者分為周沖治療組（0.5g 一周一次 × 6周，後0.25g一周一次× 6周）和日沖治療組（每周注射3次，每次0.5g，持續2周後減量至每周注射3次，每次0.25g），結果發現，周沖治療組緩解率明顯高於日沖治療組，並且再治療風險明顯更低。

4、二次激素治療間隔：2016EUGOGO指南指出，在對糖皮質激素耐受，且甲強龍累積劑量不超過8g的情況下，可選擇靜脈激素第二療程治療。但是，對於連續兩次使用激素之間應該間隔多久，指南沒有指明。王教授指出，目前較為權威的說法是間隔3個月。

5、激素聯合免疫抑製劑：對於首次使用激素衝擊治療效果好，治療結束後再次複發的患者，可嘗試激素聯合免疫抑製劑的治療，如：環孢素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等免疫抑製劑。

對策：對於中重度突眼的激素使用，目前推薦靜脈激素，激素劑量要用足，通用總劑量為4.5g（根據實際情況調整）。使用時應注意拉長療程，標準方案為0.5g 一周一次 × 6周，後0.25g 一周一次× 6周。若還需第二療程激素治療，建議間隔3個月。

五

激素治療無效

若調整激素治療方案後，依舊治療無效呢？這時或可考慮以下治療方法：

1、球後放療：通常的方案為小劑量潑尼鬆口服（20mg/天）聯合眶部放療（2Gy×10次，共2周），對復視有一定的改善作用。但是，該方法對CAS評分、突眼和視力並無改善，目前缺乏與靜脈激素的對比研究。

2、利妥昔單抗：研究顯示可明顯改善活動性和眼部癥狀，但對於視神經病變要警惕細胞因子釋放綜合征。既往有2個RCT研究，結果不一。目前它僅作為對糖皮質激素無反應的二線選擇之一。

3、IGF-1受體抑製劑：2017NEJM研究顯示，IGF-1受體抑製劑Teprotumumab組與安慰劑組相比，可明顯改善活動期TAO患者的突眼度、CAS評分及生活品質。

4、手術：TAO患者病情穩定至少6個月後，仍存在與本病相關的視功能或生活品質明顯影響是，可考慮康復手術（包括眼眶減壓術、斜視手術、眼瞼手術等）。值得注意的是，對於甲狀腺相關眼病(TAO)性視神經病變，應立即給予超大劑量靜脈激素治療。若2周內效果不明顯者，應行急診眼眶減壓術。

對策：對於激素治療無效的TAO患者，還可酌情考慮球後放療、利妥昔單抗、IGF-1受體抑製和手術等治療手段。

總結

治療甲狀腺相關眼病，首要一步是明確診斷，並且注意調整好甲狀腺功能，囑戒煙，同時做好疾病嚴重度和活動度的評估。激素治療要在活動期使用，推薦靜脈延長療程使用（通常中重度TAO激素總劑量4.5g），注意給足劑量，必要時需要聯合免疫抑製劑，或者尋求其他治療手段。

2018年中華醫學會第十七次全國內分泌學學術會議，匯聚了全國各地內分泌領域的專家學者，帶來了一場學術上的饕餮盛宴。《醫學界》記者後續還會為大家呈現更多精彩內容，敬請關注！