新冠疫苗加強針怎麽打，序貫有效嗎？

3 月 1 日，國家藥監局附條件批準了安徽智飛龍科馬生物製藥有限公司重組新型冠狀病毒蛋白疫苗（CHO 細胞）上市注冊申請。此前（2 月 19 日），國家衛建委已決定開始部署序貫加強免疫接種[1]。

序貫加強免疫接種是我國疫苗接種策略的一次重大升級，即：在完成基礎疫苗接種的情況下，可以選擇其他技術路線的疫苗作為加強針。

圖片來源：國家藥品監督管理局官網

目前獲批的序貫接種程序，是指在已經完成兩劑滅活疫苗的基礎上，使用重組新冠病毒蛋白疫苗或者腺病毒載體疫苗進行加強接種。

不少人也許是第一次聽到「重組蛋白」這個詞，但其實這是一種很傳統的疫苗技術，已經經歷了數十年的考驗，像B肝疫苗、HPV 疫苗等等都使用的是重組蛋白技術。

今天，咱們就聊聊以智飛龍科馬新獲批的這款疫苗（ZF2001）為代表的，重組新冠病毒蛋白疫苗。

重組蛋白疫苗，基礎免疫數據怎麽樣？

評價序貫接種，最主要的數據支持來自於 III 期臨床試驗和序貫加強接種試驗。

在介紹 ZF2001 的臨床試驗結果之前，咱們先簡單說下 ZF2001 的一些基礎知識。

ZF2001 是國內首支重組蛋白工藝的新冠疫苗，抗原是基於 RBD 的重組蛋白疫苗（S 蛋白的 RBD 是新冠病毒與人體細胞表面的受體 ACE2 結合的最主要位點，也是中和抗體的重要靶點）。該疫苗由中科院微生物所科研團隊研發，生產、臨床試驗開展和新藥申報等則由智飛龍科馬公司負責。

和滅活疫苗不同，重組蛋白疫苗是通過基因工程的方式，在工程細胞內表達純化的抗原蛋白，然後製備成疫苗，整個過程中不需要使用到病毒本身。以 ZF2001 為例，這款疫苗使用的是 CHO 細胞表達系統，目前部分B肝重組蛋白疫苗使用的也是 CHO 細胞。

說回 ZF2001 的 III 期臨床試驗[2]。該試驗總共計劃招募志願者 28500 名，在多個國家開展，包括：

中國（1 個試驗點，招募 1001 人）

烏茲別克（4 個試驗點，招募 6965 人）

印度尼西亞（16 個試驗點，招募 4101 人）

厄瓜多（3 個試驗點，招募 5308 人）

巴基斯坦（8 個試驗點，招募 11125 人）

數據來源：參考文獻 2

順便說一下，之前有人問，III 期臨床試驗部分人群為什麽會在疫情控制得很好的中國開展？

因為 ZF2001 在中國做的保護效果觀察的實驗，不需要感染者，主要目的是獲得疫苗接種者抗體和不良反應等相關數據，評價疫苗的免疫原性和安全性，而在國外做的 III 期臨床是用來評價疫苗的有效性、免疫原性和安全性。

這個 III 期臨床試驗的結果非常多，最重要的是安全性和有效性數據。

我們先說一下安全性。

ZF2001 的整體耐受良好，疫苗組最常出現的不良反應為注射部位疼痛、頭痛、疲勞和發熱。但無論疫苗組還是安慰劑組，都沒有不良事件隨著時間推移而增加的情況出現，兩個組的嚴重不良事件沒有顯著差異。

而烏茲別克病毒學研究所所長 Erkin Musabaev 關於安全性的原話是：

「Из всех вакцин, которые в настоящее время используются в Узбекистане, можно сказать, что самой мягкой вакциной с наименьшими побочными эффектами является китайско-узбекская вакцина（在烏茲別克目前使用的所有疫苗中，最溫和、副作用最小的是中烏疫苗，即 ZF2001，ZF-UZ-VAC2001）.」

數據來源：參考文獻 2

再說一下 III 期臨床試驗最核心的觀測指標——疫苗有效率（vaccine efficacy）。

在多國進行的 III 期臨床試驗的期中分析結果表明，安慰劑組中總共出現有症狀感染病例 188 例，疫苗組中出現 36 例，結合暴露時間數據，計算出 ZF2001 的有效率為 81.43%。

另外，經基因測序發現試驗中出現的比較多的變異體是 Alpha、Delta 和Kappa，在針對不同變異體的有效率方面：

Alpha：92.68%

Delta：81.38%

Kappa：84.82%

所以，根據 III 期臨床試驗的中期數據，ZF2001 在多國展現出了很好的保護力，整體有效率 81.43%。而對於臨床試驗開展時、受關注最多的 Delta 變異體也有 81.38% 的有效率。

而作為一種蛋白亞部門疫苗，ZF2001 的安全性如同之前其他同類疫苗一樣讓人放心，根據烏茲別克公布的信息，其不良反應相比於腺病毒載體疫苗以及 mRNA 疫苗都更低一些。

序貫加強，效果如何評估？

因此，ZF2001 的 III 期臨床試驗數據表明其安全性和有效性良好。不過對於序貫接種來說，單純有 III 期臨床試驗結果是不夠的。我們還需要做的是在其它疫苗基礎免疫的基礎上，驗證使用 ZF2001 加強的有效性和安全性數據。

我們說的簡單一點就是，以目前接種最多的滅活疫苗為例，如果你打完兩針滅活疫苗，第三針是接種原來的滅活疫苗保護力更高，還是接種其他疫苗（比如重組蛋白疫苗）的保護力更高？同時，不同接種方式的不良反應相比如何？

而加強接種的臨床試驗之所以非常重要，是因為現在最主要的變異體——Omicron。

由於 Omicron 的 S 蛋白 RBD 區域出現了多達 15 個突變，因此預計它會對目前全球的新冠疫苗和抗體藥物都產生顯著影響，而目前各國的研究也紛紛證實這一點：幾乎現有所有疫苗的標準接種後，對 Omicron 的中和水準都非常低，無法起到有效的預防感染作用。

圖片來源：參考文獻 3

上海交大在 medrxiv 上發表的研究就表明，第三針滅活疫苗可以顯著增強面對新冠病毒的中和免疫反應，但 Omicron 對加強針體現出廣泛但不完全的逃逸。第三針加強 28 天后，78.08% 的志願者血清可檢測到針對 Omicron 的中和活性，但與原始毒株相比，加強針對 Omicron 的中和抗體 GMT 顯著下降 20.1 倍（294.9 14.1）[4]。

圖片來源：參考文獻 4

因此，異源加強的研究就顯得尤為重要。在去年 12 月，北京大學和地壇醫院等部門在 Nature 發表了一項論文，對比了在兩針滅活疫苗後，使用滅活疫苗（同源加強）或者 ZF2001（異源加強）的安全性和免疫原性。

這項研究的志願者在 4~8 個月前接種了兩針滅活疫苗。這項研究的結果初步表明，使用異源疫苗加強免疫，可以顯著誘導更高水準的中和抗體和更好的細胞免疫[5]。

以原始毒株為例，滅活疫苗第三針將中和抗體 GMT（幾何抗體滴度）從 34 提升至 794（提升 23 倍），而 ZF2001 則從 39 提升至 1306（提升 34 倍）；

以 Delta 為例，滅活疫苗第三針將中和抗體 GMT 從 5 提升至 86（提升 18 倍），而 ZF2001 則從 5 提升至 205（提升 39 倍）。

圖片來源：參考文獻5

可以看出，無論原始毒株還是變異體，異源加強接種對中和抗體水準的提升都更明顯。

而即便面對目前免疫逃逸能力最強的 Omicron，異源加強仍然顯示出更大的優勢。

上個月中科院微生物所在 biorxiv 上發表了一項研究，分析了在用滅活疫苗或腺病毒載體疫苗進行標準接種後，不同類型加強針對 Omicron 中和水準的影響[6]。

面對 Omicron，兩針滅活疫苗的中和抗體水準（NT50）已經低於閾值 10，使用第三針滅活加強後，NT50 上升至 113，而使用 ZF2001 則提升至 207。

疫苗接種，依然被驗證有效

所以，目前的研究大都表明，在使用滅活疫苗完成基礎免疫後，使用異源加強（如重組蛋白疫苗，ZF2001）的中和抗體水準會更高，尤其是面對免疫逃逸能力非常強的 Omicron。

當然，任何一種疫苗都有其優點和缺點，其中像 ZF2001 這種重組蛋白疫苗，基礎免疫時需要三針接種，也是目前唯一一款三針程序的新冠疫苗，隨著時間推移，ZF2001 是否可以長期保持較高的保護力，這是接下來需要跟蹤研究的問題。

未來將會有更多異源加強相關的研究結果發表出來，包括抗體水準、T 細胞反應和安全性等，包括在更多人群上的研究結果（如老年人、兒童和慢性病患者等），這將為我們國家接下來的疫苗接種提供更多重要數據和重要依據。

但 ZF2001 的優勢也有很多，比如：

保存條件友好，2~8℃ 冷藏保存，不像 mRNA 疫苗需要保存在 -20 ℃冰箱；

生產工藝成熟，像類似的重組B肝病毒疫苗已經使用了幾十年了；

容易量產，不需要使用到活病毒；

免疫原性較好，中和抗體滴度兩倍於康復者血清。

安全性較好，臨床研究和大規模上市使用均表現出良好安全性。

作為全球第一個緊急獲批的新冠重組蛋白疫苗，ZF2001 通過其可靠的 III 期臨床試驗，證明了「疫苗接種」這條傳統路徑仍然是對抗新冠的有效方式。時至今日，全球的新冠疫苗整體上仍有較大缺口，而多一種疫苗獲批，就能讓更多深陷疫情泥潭中的人獲得保護，我們離恢復到正常生活就更近一步。

致謝：本文經 哈爾濱市第一專科醫院疫苗與免疫/精神心理副主任醫師李璽琨，北京大學生命科學學院博士 黃銘涵 專業審核

內容策劃：高潔

內容審核：周潔

題圖來源：圖蟲創意

參考文獻：

1. 國務院聯防聯控機制2022年2月19日新聞發布會介紹疫情防控和疫苗接種工作有關情況 http://www.nhc.gov.cn/wjw/xwfbh/xwzb.shtml

2. Sy A , Yan L , Pld B , et al. Safety and immunogenicity of a recombinant tandem-repeat dimeric RBD-based protein subunit vaccine (ZF2001) against COVID-19 in adults: two randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 and 2 trials - ScienceDirect[J]. 2021.

3. Kumar S , Thambiraja T S , Karuppanan K , et al. Omicron and Delta Variant of SARS〤oV A Comparative Computational Study of Spike Protein[J]. Journal of Medical Virology, 2021.

4. X. Yu, D. Wei, W. Xu, Y. Li, X. Li, X. Zhang, et al. Pseudotyped SARS-CoV-2 Omicron variant exhibits significant escape from neutralization induced by a third booster dose of vaccin. medRxiv 2021.

5. Cao Y , Hao X , Wang X , et al. Humoral immunogenicity and reactogenicity of CoronaVac or ZF2001 booster after two doses of inactivated vaccine[J]. Cell Research, 2021, 32(1).

6. Zhao X , Li D , Ruan W , et al. Reduced sera neutralization to Omicron SARS-CoV-2 by both inactivated and protein subunit vaccines and the convalescents. 2021.

7. 智飛生物公眾號，《重組新型冠狀病毒疫苗（Zifivax）在印尼獲批作為序貫（異源）加強針》，https://mp.weixin.qq.com/s/HtqqxbQ9yukG_vTaRIQstA，2022.1