口服降糖葯(OAD)聯合治療是臨床上常用的2型糖尿病(T2DM)血糖管理方案。近年來,二肽基肽酶4(DPP-4)抑製劑、鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑製劑等新型降糖藥物的上市為聯合治療提供了更多選擇。然而,關於OAD聯合治療的時機、不同聯合方案的優劣勢、不同患病特徵人群如何選擇聯合方案等問題,目前尚缺乏專門的專家共識或指導意見。因此,我國部分臨床內分泌學專家基於現有的循證醫學證據和臨床經驗共同制定了本共識。為了適應廣大基層醫生的臨床需求和操作方便,本共識內容主要聚焦於OAD二聯治療方案。
本指南常見英文縮略語釋義
縮略語 | 英文全稱 | 中文全稱 |
AACE | American Association of Clinical Endocrinologists | 美國臨床內分泌醫師協會 |
ACE | American College of Endocrinology | 美國內分泌學院 |
ADA | American Diabetes Association | 美國糖尿病學會 |
ALT | Alanine transaminase | 丙氨酸氨基轉移酶 |
ASCVD | Atherosclerotic cardiovascular disease | 動脈粥樣硬化性心血管疾病 |
CANVAS | Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study | 卡格列凈心血管結局研究 |
CARMELINA | Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Studywith Linagliptin | 利格列汀治療的心血管和腎臟微血管結局研究 |
CAROLINA | Cardiovascular Outcome Trial of Linagliptin Versus Glimepiride in Type 2 Diabetes | 利格列汀對比格列美脲應用於2型糖尿病患者的心血管結局研究 |
CKD | Chronic kidney disease | 慢性腎臟病 |
CVOT | Cardiovascular outcomes trials | 心血管結局研究 |
DECLARE | Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events | 達格列凈心血管結局研究 |
DPP-4 | Dipeptidyl-peptidase 4 | 二肽基肽酶4 |
eGFR | Estimated glomerular filtration rate | 估算的腎小球濾過率 |
EMPA-REG OUTCOME | Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients | 恩格列凈心血管安全性結局研究 |
EXAMINE | Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care | 阿格列汀心血管結局研究 |
GLP-1 | Glucagon-like peptide 1 | 胰升糖素樣肽1 |
HbA1c | Hemoglobin A1c | 糖化血紅蛋白 |
HF | Heart failure | 心力衰竭 |
MACE | Major adverse cardiovascular events | 主要不良心血管事件 |
NYHA | New York Heart Association | 美國紐約心臟病學會 |
OAD | Oral antidiabetic drug | 口服降糖葯 |
RCT | Randomized controlled trial | 隨機對照試驗 |
SAVOR | Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus | 沙格列汀心血管結局研究 |
SGLT-2 | Sodium-glucose co-transporter 2 | 鈉葡萄糖協同轉運蛋白2 |
SMART | Efficacy and Safety of Saxagliptin Compared with Acarbose in Chinese Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Uncontrolled on Metformin Monotherapy: Results of a Phase IV open-label Randomized Controlled Study | 二甲雙胍聯合沙格列汀對比聯合阿卡波糖治療的有效性和安全性研究 |
START
Efficacy and Safety of Saxagliptin in Combination with Metformin as Initial Therapy in Chinese Patients with Type 2 Diabetes
沙格列汀聯合二甲雙胍起始治療中國2型糖尿病患者的療效和安全性研究
STRATEGY | Efficacy and Safety of Metformin and Sitagliptin based triple Antihyperglycemic Therapy | 中國糖尿病治療策略研究 |
T2DM | Type 2 diabetes mellitus | 2型糖尿病 |
TBIL | Total bilirubin | 總膽紅素 |
TECOS | Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin | 西格列汀心血管結局研究 |
TZDs | Thiazolidinediones | 噻唑烷二酮類 |
VISION
Efficacy and Safety of Combination Therapy with Vildagliptin and Metformin versus Metformin Up-Titration in Chinese Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy
二甲雙胍聯合維格列汀治療對比二甲雙胍單藥劑量上調治療在中國2型糖尿病患者的安全性和有效性研究
本指南推薦條款的強度分為4級(表1,表2)。
表1 推薦分級
強度分級 | 推薦強度涵義 |
A | 強力推薦。證據肯定,能夠改善健康結局,利大於弊 |
B | 推薦。有較好證據,能夠改善健康結局,利大於弊 |
C | 不作為常規推薦。有證據能夠改善健康結局,但無法明確獲益風險比 |
D | 不推薦。證據不足或對健康結局弊大於利 |
表2 推薦條款
推薦內容 | 推薦級別 | |
OAD聯合治療時應遵循的原則 | ||
(1)無論採取何種聯合治療方案,生活方式乾預是基礎 | A | |
(2)首先綜合評估患者的年齡、病程、血糖、體重、低血糖風險、肝腎功能、併發症、伴發疾病、經濟能力、接受意願等,制定個體化的血糖控制目標,然後結合藥品的具體特點選擇不同的聯合治療方案 | B | |
(3)聯合的要點:①作用機制互補;②低血糖風險最小化,不良反應無疊加;③合併ASCVD的患者,優先選擇聯合具有明確心血管獲益證據的藥物;④超重或肥胖患者,優先選擇聯合減重或不增加體重的藥物 | B | |
(1)二甲雙胍單葯治療且經充分的劑量調整後治療3個月,如仍未達到個體化的血糖控制目標,可啟動OAD二聯治療 | B | |
(2) HbA1C≥7.5%且伴有明顯臨床癥狀的新診斷T2DM患者(老年及存在嚴重併發症者除外),可早期啟動OAD二聯治療 | B | |
(3)大劑量二甲雙胍單葯治療不能耐受的患者,低劑量二甲雙胍與其他OAD起始聯合是一種選擇 | B | |
(4)需要短期胰島素強化治療的患者,其高血糖得到控制或緩解之後,部分患者可以改為OAD聯合治療 | B | |
OAD二聯治療方案的選擇 | ||
(1)如果沒有禁忌證或不耐受,臨床上常選擇以二甲雙胍為基礎的OAD二聯治療方案;對於二甲雙胍存在禁忌證或不耐受的患者,可以考慮其他不同作用機制的OAD聯合 | A | |
(2)磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類藥物療效確切,但可增加低血糖風險和(或)體重,其心血管安全性缺乏CVOT證據;其與二甲雙胍聯合治療比較適合於年輕、初診HbA1C較高、胰島功能較好的非肥胖T2DM患者 | B | |
(3) α-糖苷酶抑製劑適用於以餐後血糖升高為主的患者,其與二甲雙胍聯合療效和安全性較好,可減輕體重,減少血糖波動,可作為餐後血糖升高明顯(尤其是合併超重或肥胖)的T2DM患者的首選二聯治療方案之一 | B | |
(4) DPP-4抑製劑療效確切,對體重影響小,低血糖風險低,胃腸道不良反應少,且多數DPP-4抑製劑的CVOT證據顯示其不增加MACE風險;DPP-4抑製劑聯合二甲雙胍可作為多數T2DM患者的起始二聯治療方案 | B | |
(5) SGLT-2抑製劑的長期療效和減重優勢明顯,低血糖風險低,且能夠減少MACE風險和延緩CKD進展(恩格列凈和卡格列凈);SGLT-2抑製劑聯合二甲雙胍可作為T2DM合併ASCVD或CKD患者的首選二聯治療方案 | A | |
(6)已經接受二甲雙胍為基礎的聯合治療方案的患者,如血糖控制良好、能夠耐受且無明顯低血糖、體重增加或其他嚴重不良事件發生,無需更換原有的治療方案 | B | |
某些特殊人群中進行聯合治療時的推薦 | ||
(1)合併ASCVD、HF或CKD的T2DM患者,推薦首選SGLT-2抑製劑(如eGFR符合條件)與二甲雙胍聯合的方案 | A | |
(2)儘管SGLT-2抑製劑能為T2DM合併ASCVD高危患者帶來心血管獲益,但在中重度腎功能不全患者中的降糖療效減低,故不建議使用SGLT-2抑製劑 | D | |
(3) T2DM合併超重或肥胖患者,宜選用減輕體重或至少是不增加體重的藥物(如SGLT-2抑製劑、α-糖苷酶抑製劑或DPP-4抑製劑)與二甲雙胍聯合的方案 | B | |
(4)老年T2DM患者常有多種併發症或伴發疾病,易發生低血糖,推薦二甲雙胍、α-糖苷酶抑製劑或DPP-4抑製劑作為一線治療選擇或以此為基礎的聯合治療方案 | B | |
(5)利格列汀、羅格列酮單葯治療可在T2DM合併CKD患者中全程使用,無需調整劑量,但羅格列酮需警惕HF風險增加的問題;使用其他降糖藥物時應根據患者的eGFR調整劑量(詳見附表2) | B |
註:OAD:口服降糖葯;ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病;T2DM:2型糖尿病;CVOT:心血管結局研究;DPP-4:二肽基肽酶4;MACE:主要不良心血管事件;SGLT-2:鈉葡萄糖協同轉運蛋白2;CKD:慢性腎臟病;HF:心力衰竭;eGFR:估算的腎小球濾過率
一、 OAD種類及其作用特點
目前國內已上市的OAD共有7大類:分別是二甲雙胍、磺脲類、格列奈類、α-糖苷酶抑製劑、噻唑烷二酮類(TZDs)、DPP-4抑製劑、SGLT-2抑製劑。其各自的作用特點參見附表1。
二、 OAD聯合治療時
應遵循什麼原則
聯合治療時應遵循以下原則。(1)無論採取何種聯合治療方案,生活方式乾預是基礎。(2)首先綜合評估患者的具體情況,包括年齡、病程、血糖(HbA1C、空腹血糖、餐後血糖)、體重、低血糖風險、肝腎功能、併發症、伴發疾病、經濟能力、接受意願等,制定個體化的血糖目標值(表3),達標的前提是安全;然後再結合藥品的具體特點選擇不同的聯合治療方案。(3)聯合的要點:①作用機制互補的藥物聯合;②聯合方案應使低血糖風險和嚴重程度最小化,不良反應無疊加;③如患者合併動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD),應優先選擇聯合具有明確心血管獲益證據的藥物,以最大限度降低患者心血管事件和死亡風險;④對於超重或肥胖的T2DM患者,盡量選擇聯合減重或不增加體重的藥物,以改善胰島素抵抗和減少血糖控制的難度。針對不同患病特徵的T2DM人群的OAD二聯治療流程見圖1。 表3 中國成人T2DM患者HbA
HbA1C水準 | 適用人群 |
嚴格目標:<6.5%或接近正常 | 病程較短、預期壽命較長、無併發症、未合併ASCVD的T2DM,其前提是無低血糖或其他不良反應 |
一般目標:<7.0% | 大多數非妊娠的成年T2DM |
寬鬆目標:<8.0%或更為寬鬆 | 有嚴重低血糖史、預期壽命較短、有顯著的微血管或大血管併發症者 |
註:T2DM:2型糖尿病;ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病
註:T2DM:2型糖尿病;OAD:口服降糖葯;ASCVD:動脈粥樣硬化性心血管疾病;HF:心力衰竭;CKD:慢性腎臟病;eGFR:估算的腎小球濾過率;SGLT-2:鈉葡萄糖協同轉運蛋白2; DPP-4:二肽基肽酶4;a:存在HF的患者避免使用噻唑烷二酮類▲圖1 針對不同患病特徵的T2DM人群的OAD二聯治療流程圖
三、哪些情況下
可以啟動OAD聯合治療
關於啟動OAD聯合治療的HbA1C切點值,目前國內外尚未達成一致意見。《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》建議:二甲雙胍單葯治療3個月HbA1C≥7.0%時,則可啟動二聯治療。2018年美國糖尿病學會(ADA)指南建議:二甲雙胍單葯治療3個月HbA1C≥7.0%或初診患者HbA1C≥9.0%時,即可啟動二聯治療。2018年美國臨床內分泌醫師協會(AACE)/美國內分泌學院(ACE)指南建議:初診患者HbA1C≥7.5%且臨床癥狀明顯者或初診HbA1C≥9.0%者,需起始二聯治療。
中國《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導意見》指出:需要短期胰島素強化治療的患者,其高血糖得到有效控制或緩解之後,部分患者可以改為OAD聯合治療。
相較於傳統的階梯治療方案,早期聯合治療可使T2DM患者的血糖儘早得到有效控制,從而改善預後。以二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑為例,隨機對照試驗(RCT)研究顯示,在新診斷T2DM患者中,與單用大劑量二甲雙胍(2 000 mg/d)相比,起始聯合利格列汀(5 mg/d)+低劑量二甲雙胍(1 000 mg/d)具有相似的療效和安全性,且胃腸道不良反應較少。匯總分析顯示,在初治T2DM患者中,與單用大劑量二甲雙胍相比,DPP-4抑製劑聯合低劑量二甲雙胍的療效相似,而無胃腸道不良反應且HbA1C達標(≤6.5%)的比例更高。低劑量二甲雙胍起始聯合DPP-4抑製劑在新診斷T2DM患者的治療優勢同樣也在兩項中國研究——二甲雙胍添加維格列汀治療對比二甲雙胍單藥劑量上調治療在中國2型糖尿病患者的安全性和有效性研究(VISION)和沙格列汀聯合二甲雙胍起始治療中國2型糖尿病患者的療效和安全性(START)研究中得到證實。因此,低劑量二甲雙胍與DPP-4抑製劑起始聯合治療的方案可以作為大劑量二甲雙胍不能耐受患者的另一種治療選擇。如果兩種OAD聯合治療3個月沒有達到或維持HbA1C的控制目標,在充分評估藥物特性和患者因素後可啟動聯合第三種OAD或胰島素、胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑治療。四、以二甲雙胍為基礎的
二聯治療方案分別有哪些優勢和不足
二甲雙胍可與所有的OAD聯合使用。如果沒有禁忌證且能夠耐受,二甲雙胍是T2DM起始治療的首選藥物。在接受≥1 500 mg/d或最大耐受劑量二甲雙胍治療基礎上加用第二種OAD可使HbA1C水準進一步降低,但不同二聯治療方案在降糖效果、低血糖發生風險、體重改變、不良反應、心血管安全性等方面有所不同。
1.二甲雙胍聯合磺脲類:
磺脲類藥物屬於胰島素促分泌劑。二甲雙胍與磺脲類藥物聯合治療可同時改善胰島素抵抗和胰島素分泌不足。二者聯合降糖效力強,臨床證據充分,但增加低血糖風險和體重,老年患者尤其應引起注意。該聯合方案更適合於年輕、初診HbA1C較高、胰島功能較好的非肥胖T2DM患者。在二甲雙胍基礎上添加磺脲類(格列本脲、格列齊特或格列美脲)聯合治療可使HbA1C進一步降低0.47%~1.30%。T2DM患者起始二甲雙胍聯合磺脲類可降低HbA1C1.5%,但體重平均增加0.8 kg。 meta分析顯示,二甲雙胍分別聯合磺脲類或TZDs的降糖療效相當,聯合磺脲類的體重增加較少,但低血糖風險更高。雖然有學者質疑磺脲類藥物存在心血管安全性問題,但這類藥物缺乏心血管結局研究(CVOT)的相關證據。2.二甲雙胍聯合格列奈類:
格列奈類藥物又被稱為餐時血糖調節劑。二甲雙胍與格列奈類聯合治療可同時控制空腹和餐後血糖,但增加低血糖風險和體重。該聯合方案較適用於飲食不規律、餐後血糖高以及腎功能受損的T2DM患者。
有 meta分析顯示,二甲雙胍分別聯合瑞格列奈或格列美脲降低HbA1C能力相當,但前者降低餐後血糖效果更優,兩種方案間的體重增加幅度和低血糖發生風險無顯著差異。另一 meta分析顯示,二甲雙胍分別聯合米格列奈或磺脲類的降糖療效相當,心血管事件發生風險未見明顯差異,但前者的低血糖風險更低。RCT研究發現,每天2次分別服用瑞格列奈/二甲雙胍固定復方製劑(瑞格列奈4 mg/二甲雙胍1 000 mg)或羅格列酮/二甲雙胍固定復方製劑(羅格列酮4 mg/二甲雙胍1 000 mg)的降糖療效和安全性相當。3.二甲雙胍聯合TZDs:
TZDs又被稱為胰島素增敏劑。二甲雙胍與TZDs聯合的降糖療效確切,低血糖風險較小,可有效改善胰島素敏感性。然而,TZDs的使用與充血性心力衰竭(HF)和骨折風險增加相關。該聯合方案適用於伴有明顯胰島素抵抗而血糖輕中度升高的T2DM患者。存在ASCVD、心功能不全的老年T2DM患者應謹慎使用。
有meta分析顯示,二甲雙胍分別聯合TZDs或磺脲類的降糖效果相似,聯合TZDs的低血糖風險較小,但體重增加更多。一項RCT研究比較西格列汀(100 mg/d)或羅格列酮(8 mg/d)分別聯合二甲雙胍(≥1 500 mg/d)的療效和安全性,結果顯示,兩種二聯治療方案的療效和安全性相似,但聯合西格列汀組在患者體重管理方面更具優勢。
4.二甲雙胍聯合α-糖苷酶抑製劑:
α-糖苷酶抑製劑主要控制餐後血糖。二甲雙胍與α-糖苷酶抑製劑聯合可兼顧空腹血糖和餐後血糖,減少血糖波動,減輕患者體重,低血糖風險極小,但可能會增加胃腸道不良反應。該聯合方案尤其適用於餐後血糖控制差、血糖波動較大以及超重或肥胖的T2DM患者。
二甲雙胍聯合沙格列汀對比聯合阿卡波糖治療的有效性和安全性研究(SMART)結果顯示,二甲雙胍分別聯合阿卡波糖(100 mg tid)或沙格列汀(5 mg/d)的降糖療效和低血糖發生率相當,聯合阿卡波糖組減重效果更優,但胃腸道不良反應發生率更高。RCT研究顯示,二甲雙胍(1 500 mg/d)分別聯合阿卡波糖(50 mg, tid)或格列本脲(2.5 mg, tid)的降糖療效相當,但聯合阿卡波糖組發生低血糖事件更少,可顯著減輕患者體重和三醯甘油水準。
5.二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑:
DPP-4抑製劑通過抑製DPP-4在體內對GLP-1的快速滅活,使內源性GLP-1的水準升高,從而發揮降糖作用。二甲雙胍與DPP-4抑製劑聯合可以發揮機制互補、協同增效的作用。二者聯合可兼顧空腹血糖和餐後血糖,低血糖風險小,對體重影響中性,患者胃腸道不良反應少,耐受性良好。該聯合方案適用於多數T2DM患者起始聯合治療,尤其是低血糖風險大或胃腸道反應明顯的患者。
基於西方人群的研究顯示,二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑降低HbA1C和空腹血糖的作用稍弱於二甲雙胍聯合磺脲類,降低餐後血糖的作用相似。然而,多項 meta分析提示,DPP-4抑製劑在東亞T2DM患者中HbA1C降幅更大,療效更佳。二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑在低血糖風險和體重管理方面顯著優於二甲雙胍聯合磺脲類。一項基於8個中心、2.47億人群的真實世界研究顯示,在單純考慮大血管和微血管併發症風險的情況下,二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑明顯優於聯合磺脲類。在心血管安全性評估方面,西格列汀心血管結局研究(TECOS)、沙格列汀心血管結局研究(SAVOR)、阿格列汀心血管結局研究(EXAMINE)和利格列汀治療的心血管和腎臟微血管結局研究(CARMELINA)結果顯示,西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀不增加主要不良心血管事件(MACE)的發生風險;雖然SAVOR研究中沙格列汀組患者HF住院風險較安慰劑組升高,EXAMINE研究事後亞組分析中,阿格列汀可使無HF病史亞組的T2DM合併急性冠脈綜合征患者的HF住院風險增高,但HF住院並未增加T2DM患者心血管死亡風險。大樣本的觀察性隊列研究提示,二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑相較於二甲雙胍聯合磺脲類的MACE、心肌梗死和卒中的發生風險更低。利格列汀對比格列美脲應用於2型糖尿病患者的心血管結局研究(CAROLINA)是一項頭對頭比較利格列汀與格列美脲對T2DM患者心血管結局影響的RCT研究,其研究結果將有助於明確DPP-4抑製劑與磺脲類之間的心血管安全性是否存在差別。6.二甲雙胍聯合SGLT-2抑製劑:
目前中國上市的3種SGLT-2抑製劑分別是達格列凈、恩格列凈和卡格列凈。SGLT-2抑製劑兼具降糖、減重、降壓等多重作用,其常見不良反應是泌尿生殖系感染。二甲雙胍聯合SGLT-2抑製劑可進一步改善血糖控制、減輕體重,還可顯著減少心血管事件。因此,T2DM合併ASCVD或心血管危險因素的人群採用該聯合方案獲益更多。
三項RCT研究和兩項 meta分析顯示,二甲雙胍聯合SGLT-2抑製劑的短期(40~50周)降糖作用不及二甲雙胍聯合磺脲類,但長期降糖效果顯著優於後者,且治療時間越長優勢越明顯;前者在避免低血糖和減輕體重方面顯著優於後者;相較於後者,前者還可顯著降低血壓,對心率的影響更小。四項RCT研究結果顯示,二甲雙胍聯合SGLT-2抑製劑在降低HbA1C水準和減輕體重方面同樣優於二甲雙胍聯合DPP-4抑製劑,兩種聯合治療方案的低血糖發生風險均較低;在不良反應方面,前者主要為泌尿生殖系感染,後者多為輕度胃腸道反應。在心血管結局方面,恩格列凈心血管安全性結局研究(EMPA-REG OUTCOME)結果顯示,恩格列凈可使合併ASCVD的T2DM患者3終點MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風險下降14%,心血管死亡風險下降38%,全因死亡風險下降32%,HF住院風險下降35%,新發腎病及腎病惡化風險下降39%;卡格列凈心血管結局研究(CANVAS)結果顯示,卡格列凈可使合併ASCVD的T2DM患者3終點MACE風險下降18%,心血管死亡或HF住院的複合終點事件風險下降39%,腎臟複合終點事件風險下降40%,但腳趾、足或腿部的截肢風險有所增加;新近發表的達格列凈心血管結局研究(DECLARE)結果顯示,達格列凈在降低T2DM合併ASCVD或心血管危險因素的患者的3終點MACE和全因死亡風險方面與安慰劑無顯著差異,但可使心血管死亡或HF住院的複合終點事件風險下降17%,腎臟複合終點事件風險下降24%。儘管SGLT-2抑製劑能夠為T2DM合併ASCVD高危患者帶來心血管方面的獲益,但是這類患者常合併有不同程度的腎功能受損,故在選擇SGLT-2抑製劑的種類和劑量時需要關注腎功能狀態,在重度腎功能不全患者中,SGLT-2抑製劑的降糖效果顯著減低,故不建議使用。五、二甲雙胍存在禁忌證
或不耐受的患者,
其他OAD聯合治療是否可行
對於二甲雙胍存在禁忌證或不耐受的T2DM患者需要聯合治療時,可以考慮其他不同作用機制的OAD聯合。RCT研究顯示,磺脲類單葯治療血糖控制不佳的T2DM患者,加用利格列汀後,可進一步降低HbA1C水準,提高達標率,且總體耐受性良好。另有研究顯示,起始西格列汀聯合吡格列酮較單用吡格列酮可顯著改善T2DM患者的血糖控制。RCT研究顯示,單用磺脲類或TZDs藥物治療血糖控制不佳的患者,加用SGLT-2抑製劑後,可有效改善血糖控制,且耐受性良好。一項RCT研究顯示,阿卡波糖治療血糖控制不佳的患者加用西格列汀可進一步降低HbA1C平均達0.76%,且不增加不良事件風險,耐受性良好。
六、 OAD三聯治療方案有哪些
臨床常用的OAD三聯治療方案主要包括:二甲雙胍+α-糖苷酶抑製劑+磺脲類、二甲雙胍+α-糖苷酶抑製劑+DPP-4抑製劑或SGLT-2抑製劑、二甲雙胍+TZDs+DPP-4抑製劑或SGLT-2抑製劑、二甲雙胍+磺脲類+DPP-4抑製劑或SGLT-2抑製劑、二甲雙胍+格列奈類+DPP-4抑製劑或SGLT-2抑製劑等。
關於OAD三聯治療的療效與安全性的比較研究較少。有meta分析顯示,現有三聯治療方案對血糖控制的療效相當,只是在不良反應方面有所差異。研究表明,在二甲雙胍聯合磺脲類的基礎上加用SGLT-2抑製劑較加用DPP-4抑製劑在降糖、減重和降壓方面效果更優;在二甲雙胍聯合磺脲類的基礎上加用DPP-4抑製劑的降糖療效與加用TZDs相當,兩種聯合方案均增加體重和低血糖風險,但前者對體重的影響更小,導致低血糖的原因主要與磺脲類藥物的作用有關。此外,中國糖尿病治療策略研究(STRATEGY)顯示,在二甲雙胍與DPP-4抑製劑二聯治療仍未達標的患者中,與加用磺脲類或格列奈類相比,加用阿卡波糖的三聯治療方案雖然在降糖療效方面明顯遜色,但卻顯著降低患者體重和低血糖風險。在心血管安全性方面,目前尚無關於三聯治療方案之間在心血管死亡、全因死亡或嚴重不良事件上的研究證據。
七、 OAD聯合治療在某些特殊
人群中應用需注意哪些事項
1.T2DM合併ASCVD患者:
對於T2DM合併ASCVD患者,可選擇具有明確心血管獲益證據或至少是不增加心血管事件的降糖藥物,以保障患者安全。基於現有的降糖藥物CVOT證據,建議合併ASCVD的T2DM患者首選二甲雙胍與SGLT-2抑製劑的聯合方案。由於TZDs、沙格列汀和阿格列汀的使用與HF風險增加有關,應盡量避免在該人群中使用。
2.T2DM合併超重或肥胖患者:
體重或腰圍增加均可加重胰島素抵抗和增加血糖控制的難度。對於T2DM合併超重或肥胖患者,在二甲雙胍為基礎的聯合治療方案中應盡量選擇減輕體重或不增加體重的降糖藥物,如SGLT-2抑製劑、α-糖苷酶抑製劑或DPP-4抑製劑。
3.存在嚴重低血糖風險的患者:
老年、限制碳水化合物攝入、肝功能不全的T2DM患者易出現低血糖,此類患者在選擇聯合治療方案時應盡量避免使用增加低血糖風險的降糖藥物。
4.T2DM合併慢性腎臟病(CKD)患者:
二甲雙胍禁用於估算的腎小球濾過率(eGFR)<45 ml·min-1·(1.73 m2-1的腎功能不全患者;磺脲類藥物中,格列喹酮可用於eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2-1的輕中度腎功能不全患者;瑞格列奈可用於不同階段的腎功能不全患者,但在CKD 4、5期患者中使用應注意調整劑量;所有的α-糖苷酶抑製劑均可用於eGFR≥30 ml·min-1·(1.73 m2-1的輕度腎功能不全患者;羅格列酮可以用於不同階段的腎功能不全患者且無需調整劑量,但需要警惕水鈉瀦留和誘發HF的風險;除利格列汀外,其他DPP-4抑製劑在腎功能不全患者中使用時應根據eGFR調整劑量;在中重度腎功能不全患者中,由於降糖療效減低,故不建議使用SGLT-2抑製劑。常用OAD在T2DM合併CKD人群中的使用推薦見附表2。5.老年T2DM患者:
老年T2DM患者的胰島功能較差,血糖波動幅度大,更應注重降糖治療的安全性,特別是防止嚴重低血糖的發生。此外,老年T2DM患者常有更高的ASCVD危險因素聚集,並同時存在多種併發症或伴發疾病,且骨質疏鬆症和骨折的風險增加。因此,推薦二甲雙胍、α-糖苷酶抑製劑或DPP-4抑製劑作為一線治療選擇或以此為基礎的聯合治療方案。
八、總結
中國的糖尿病防治工作仍任重而道遠。糖尿病的防控策略已然從單純以"控制血糖"為中心的管理模式轉向以"改善心血管和死亡結局"為中心的管理模式,並且兼顧控制血糖之外的多重危險因素綜合管理策略。針對不同的糖尿病人群特點,適時起始合理的OAD聯合治療方案,提高患者安全達標率,有助於減少糖尿病相關的遠期併發症。因此,選擇聯合治療方案時,應結合患者自身的臨床特點,綜合考量藥物的療效、安全性、其他獲益、治療費用等因素,選擇最適合患者的治療方案,以使患者獲益風險比達到最大化。
委員會成員
參與討論的專家(按姓氏拚音排序)曹筱佩、陳宏、陳蕾、陳莉明、成志鋒、竇京濤、杜建玲、段濱紅、高政南、葛軍、郭立新、洪天配、胡吉、姬秋和、鄺建、李春霖、李軍、李啟富、李強、李全民、李小英、李延兵、李焱、梁麗、梁琳琅、馬建華、母義明、寧光、秦貴軍、冉興無、單忠艷、邵加慶、施畢旻、石勇銓、時立新、宋光耀、蘇本利、孫亞東、孫子林、唐偉、王桂俠、王堅、王麗宏、王莉、王秋月、王衛慶、王新玲、王養維、魏平、向光大、肖新華、謝曉敏、徐靜、徐向進、徐勇、薛耀明、嚴勵、楊靜、姚偉峰、姚孝禮、尹士男、於世家、余江毅、余學鋒、袁琳、曾龍驛、張帆、章秋、趙家軍、鄭宏庭、朱大龍、祝開思、祝之明
附表1 常用OAD的作用特點
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藥物種類 | 代表藥物 | 主要作用機制 | HbA1C降幅[1](%) | 低血糖 | 體重[1,3] | 對心血管系統的影響 | 肝功能不全 | 主要不良反應 |
雙胍類 | 二甲雙胍 | 減少肝臟葡萄糖的輸出 | 1.0~1.5 | 單用不引起低血糖 | 輕度減輕 | 可減少超重或肥胖T2DM患者心血管事件和死亡;禁用於急性和不穩定性HF患者[1] | 禁用[1] | 胃腸道反應[1] |
磺脲類
格列本脲
直接刺激胰島β細胞分泌胰島素
1.0~1.5
可導致低血糖
增加
缺乏CVOT證據
重度肝損害(ALT大於8~10倍參考值上限或ALT大於3倍參考值上限且TBIL大於2倍參考值上限)患者禁用[58]低血糖,胃腸道反應;少見皮疹、血象異常、肝功能損害、黃疸
格列吡嗪 | 主要為低血糖,可有胃腸道反應,少見皮疹、血象異常、肝功能損害、黃疸 | |||||||
格列齊特 | 低血糖,胃腸道功能障礙 | |||||||
格列喹酮 | 極少數患者有皮膚過敏反應、胃腸道反應、輕度低血糖反應 | |||||||
格列美脲 | 偶見過敏反應 | |||||||
格列奈類 | 瑞格列奈 | 直接刺激胰島β細胞分泌胰島素 | 0.5~2.0 | 可導致低血糖 | 增加 | HF(NYHA心功能分級Ⅱ級以上)患者禁用 | 嚴重肝功能不全的患者禁用 | 低血糖、體重增加[1] |
那格列奈 | 輕度至中度肝功能不全患者,不需調整藥物劑量;嚴重肝功能不全患者慎用 | |||||||
米格列奈 | 肝功能不全的患者慎用 | |||||||
α-糖苷酶抑製劑 | 阿卡波糖 | 延緩碳水化合物在腸道內的消化和吸收 | 0.5~1.0 | 單用不引起低血糖,但聯合治療出現低血糖時需給予葡萄糖 | 減輕或中性 | 中性 | 個別患者發生與臨床有關的肝功能檢查異常,但呈一過性 | 胃腸道反應,如腹脹、排氣等 |
伏格列波糖 | 嚴重肝功能的患者慎用 | |||||||
米格列醇 | 不經肝臟代謝 | |||||||
TZDs | 羅格列酮 | 改善胰島素抵抗 | 0.7~1.0 | 單用不引起低血糖 | 增加 | HF(NYHA心功能分級Ⅱ級以上)患者禁用 | 活動性肝病或ALT大於2.5倍正常上限的患者禁用 | 體重增加和水腫[1]。絕經後婦女服用該類藥物增加骨折和骨質疏鬆症風險 |
吡格列酮 | 可能引起或加重HF;對於NYHA心功能Ⅲ級和Ⅳ級的患者不宜使用 | ALT大於3倍正常上限或患者出現黃疸時禁用 |
DPP-4抑製劑
西格列汀
減少體內GLP-1的快速降解、增加內源性GLP-1濃度,從而促進胰島β細胞分泌胰島素,抑製α細胞不適當分泌胰升糖素
0.4~0.9
單用不引起低血糖
中性
不增加MACE風險[29]輕度或中度肝功能不全的患者,不需要進行劑量調整
鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等
沙格列汀 | 不增加MACE風險,但可能增加HF住院風險[30] | 中度肝功能不全的患者慎用;重度肝功能不全患者不推薦 |
維格列汀 | 在充血性HF患者中使用經驗有限,慎用 | ALT大於3倍正常上限的患者不推薦 |
利格列汀 | 不增加MACE風險[32] | 不需調整劑量 |
阿格列汀 | 不增加MACE風險,但可能增加HF住院風險[31] | 肝功能檢查結果異常的患者慎用 |
SGLT-2抑製劑
達格列凈
減少腎小管對葡萄糖的重吸收,增加腎臟葡萄糖的排出
0.5~1.5
單用不引起低血糖
減輕
在減少MACE風險方面與安慰劑無顯著差異[45]重度肝功能不全患者需減量
泌尿生殖系感染,罕見的不良反應包括酮症酸中毒(主要發生在1型糖尿病患者)
註:OAD:口服降糖葯;TZDs:噻唑烷二酮類;DPP-4:二肽基肽酶4; SGLT-2:鈉葡萄糖協同轉運蛋白2; GLP-1:胰升糖素樣肽1; T2DM:2型糖尿病;HF:心力衰竭;CVOT:心血管結局研究;NYHA:美國紐約心臟病學會;MACE:主要不良心血管事件;ALT:丙氨酸氨基轉移酶;TBIL:總膽紅素
附表2 常用OAD在T2DM合併CKD人群中的使用推薦
藥物 | 腎功能分期(eGFR值)分期數[ml·min-1·(1.73 m2)-1] | |||||
1~2期(≥60) | 3a期(59~45) | 3b期(44~30) | 4期(29~15) | 5期(<15) | ||
雙胍類 | ||||||
α-糖苷酶抑製劑 | ||||||
阿卡波糖 | √ | √ | √ | eGFR≥25:√ | × | |
eGFR<25:× | ||||||
伏格列波特 | √ | √ | √ | 慎用 | 慎用 | |
米格列醇 | √ | √ | √ | × | × | |
DPP-4抑製劑 | ||||||
西格列汀 | √ | eGFR≥50:√ | ||||
eGFR<50:減至1/2劑量 | 減至1/2劑量 | 減至1/4劑量 | 減至1/4劑量 | |||
沙格列汀 | √ | √ | 減至1/2劑量 | × | × | |
維格列汀 | √ | eGFR≥50:√ | ||||
eGFR<50:減至1/2劑量 | 減至1/2劑量 | 減至1/2劑量 | 減至1/2劑量 | |||
利格列汀 | √ | √ | √ | √ | √ | |
阿格列汀 | √ | 減至1/2劑量 | 減至1/2劑量 | 減至1/4劑量 | 減至1/4劑量 |