辛伐他汀治療肝硬化門靜脈高壓症的作用機制及應用現狀

吳歡, 伍龍, 楊京

貴州醫科大學附屬醫院

1 肝硬化PHT發生機制

1.1 肝內阻力增加

1985年Benoit等採用動物模型探討PHT發生機制，提出了「前後向血流學說」。正常肝臟順應性強，肝內血管阻力低，肝硬化時由於肝組織結構扭曲和血管收縮舒張失衡，正常的調節機制受損，引起肝內血管阻力（IHVR）增加。肝組織結構扭曲，包括肝組織纖維化、結節再生、肝小葉形成，對IHVR增加的貢獻作用佔2/3，不易糾正；血管收縮舒張失衡主要歸因於收縮血管因子（如內皮素、血栓素A2、血管緊張素Ⅱ等）和舒張血管因子（如一氧化碳、前列環素等）失調，可導致肝竇內皮功能障礙、肝竇再塑及血管生成，對IHVR增加的貢獻作用佔1/3，此過程是可逆的，也是目前PHT治療的重要靶點。

1.2 門靜脈血流量增加

肝臟是多種物質轉化、降解的重要器官，這些物質不僅僅簡單被動地在肝內被代謝降解，其本身或代謝產物均參與肝臟疾病的發生、發展過程，肝硬化患者由於肝臟病變和肝功能減退，對血管活性物質的滅活作用減弱，擴血管物質在血液中比例升高以及血管對內源性收縮血管物質反應性降低，結果呈現出血管阻力下降、外周血管擴張、有效循環血量下降，反射性地激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，引起鈉水瀦留、血容量和心輸出量增加，這一改變在內臟循環最為明顯。

2 傳統防治PHT的藥物

PHT相關併發症是肝硬化高病死率的主要原因，肝靜脈壓力梯度（HVPG）是評價PHT最可靠的方法，正常情況下HVPG＜5 mm Hg，對於食管胃底靜脈曲張破裂出血患者，HVPG＞20 mm Hg是預後不良的有效預測因子。相關研究均認為以12 mm Hg作為發生曲張靜脈出血的閾值。僅有少數藥物已被證明能有效地降低門靜脈壓力，其中包括非選擇性β受體阻滯劑（NSBB）、硝酸類藥物、血管緊張素酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、生長抑素、血管加壓素及其類似物等藥物，HVPG測定是評價降門靜脈壓力藥物療效的金標準，應答達標的標準為HVPG≤12 mm Hg或較基線水準下降≥20%，若無法檢測HVPG應答，則應使靜息心率下降到基礎心率的75%或靜息心率達50~60次/min。一項隨機對照臨床試驗的Meta分析顯示，單用硝酸酯與單用NSBB、硝酸酯聯合NSBB、安慰劑相比，生存率差異均無統計學意義，且硝酸酯類藥物有全身血管擴張作用，不良反應較多，其作用受到限制，因此不推薦單獨使用硝酸酯或聯合使用NSBB。Schepke等研究發現在普萘洛爾基礎上加用氯沙坦未能增加HVPG下降幅度，且ACEI/ARB類藥物的主要副作用為低血壓、高鉀血症、腎衰竭，故目前不推薦ACEI/ARB類藥物用於預防治療PHT。國內最新指南推薦NSBB用於PHT所致食管胃底靜脈曲張一級預防、二級預防，主要通過減少心輸出量及內臟血流發揮降低門靜脈壓力作用，但在使用NSBB的患者中，僅有30%~40%的患者可達到治療應答標準，部分患者可能有使用NSBB的禁忌證，其副作用、不良反應也較多，如血壓下降、氣管痙攣、心動過緩等，加之應用NSBB後，心輸出量降低，肝臟血液灌注減少，可能使肝損傷加重，故其臨床應用受到一定限制。通常情況下，生長抑素、血管加壓素及其類似物作為急性食管胃底靜脈曲張破裂出血的首選藥物，不能用於預防PHT所致的上消化道出血。因此尋找有效降低IHVR、減少內臟高動力循環的藥物是治療PHT的當務之急。理想的藥物至少應具備：選擇性作用內臟血管床，降低門靜脈壓；能維持肝臟有效血液灌注及改善肝功能；長期用藥方便，依從性好。

3 辛伐他汀對肝硬化PHT的防治作用

3.1 辛伐他汀降低肝硬化門靜脈壓力的機制

3.1.1 辛伐他汀是KLF2的誘導劑

國內外學者發現新生血管的形成在PHT進展中具有重要作用。新生血管的形成包括肝內血管形成和門體旁路血管形成，PHT病理性血管生成的機制包括缺氧及炎症反應、細胞間的信號傳導及相互作用、血管內皮基因表型改變等。2002年Dekker等首次發現在生理性血流刺激下，KLF2特異性表達於血管內皮細胞，可調控多種血管保護基因，是維持血管內皮穩態的基礎性調節物質，對內皮的保護作用主要是通過負性調節炎症反應及血管生成實現，但在肝硬化PHT中的表達情況和作用機制仍不明確。辛伐他汀作為一種羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶抑製劑、KLF2誘導劑，其改善門靜脈壓力可能與其誘導肝竇內皮細胞及門靜脈側支血管過表達KLF2有關，一方面KLF2可能通過抑製肝血竇內皮細胞核內核因子-κB的表達，並抑製熱休克蛋白90與低氧誘導因子1α的結合，降低低氧誘導因子1α的表達水準，從而抑製下遊血管內皮生長因子等促血管因子的表達，抑製血管生成；另一方面KLF2的上調可部分通過轉錄因子NF-E2相關因子2的激活來改善肝星狀細胞的表型，從而降低IHVR和改善肝臟灌注。KLF2的抑製血管生成作用已經得到證實，有動物研究表明KLF2在肝臟內的表達特異性定位於內皮細胞，在肝硬化PHT動物模型中發現辛伐他汀可增加血管保護性轉錄因子KLF2和靶基因的表達，伴隨其下遊轉錄程序的激活，從而改善門靜脈壓力。

3.1.2 辛伐他汀促進肝臟選擇性血管擴張劑NO的釋放

NO是由L-精氨酸經一氧化氮合酶（NOS）催化，脫去胍基末端氮原子與氧結合而成，參與機體生理功能的調節，與肝硬化PHT關係密切的是內皮型NOS（eNOS）。肝血竇內皮細胞是eNOS的重要來源, eNOS活性下降導致肝內循環的NO減少，肝臟內NO擴血管作用機制可能是NO通過旁分泌方式直接刺激鳥苷酸環化酶,使環磷酸鳥苷合成增加,細胞內Ca2+降低,從而使血管平滑肌舒張，血管擴張。由於肝血竇無平滑肌，儲血能力有限，對各種刺激敏感性大大增加，尤其易受血管活性物質影響。相關研究發現肝血竇內皮細胞功能障礙是引起肝硬化IHVR升高的主要原因，肝血竇內皮細胞無基底膜和開孔，能產生及釋放血管收縮和舒張物質，這些血管活性物質擴散到肝星狀細胞中，調節肝內局部血管張力，維持血管內皮收縮和舒張的精細平衡、血管穩態，肝硬化時增生結節和肝組織扭曲壓迫使血流量減少、竇周隙（Disse腔）變窄，內皮細胞反應性降低和功能障礙，eNOS活性降低，NO釋放減少，致使肝血竇直徑變小，門靜脈血管阻力增加，除此之外，NO還可抑製血小板聚集、附著和活化，保持血小板的靜息狀態，減少細胞外基質或膠原合成，清除氧自由基或干擾產生氧自由基酶的活性，保護內皮細胞免受氧化應激損傷，因此肝臟循環中的NO在門靜脈血栓形成以及促進PHT發展過程中起了重要作用，而NO在內臟微循環中的作用表現為增加內臟血管擴張和門靜脈灌注，因此改善肝硬化IHVR相關研究集中在高選擇性恢復肝臟循環中NO的生物利用度。相關研究數據表明，辛伐他汀通過改變RhoA/Rho激酶和PI3K/Akt信號通路活性，增強eNOS的表達水準和提高其活性來促進肝臟血管系統釋放NO。Deng等及Tsukada等的研究發現肝硬化PHT模型大鼠肝臟p38 MAPK信號通路發生了活化，該信號通路活化參與了肝纖維化形成。同時既往研究顯示辛伐他汀可以抑製p38 MAPK信號通路，提高臍靜脈內皮細胞 eNOS 的表達水準，同時以此為基礎，陳埏芳等通過構建肝硬化PHT大鼠模型，發現辛伐他汀可降低門靜脈壓力，其機制可能還涉及p38 MAPK信號通路活性的抑製，進而上調eNOS活性，使肝臟NO產生增加，從而引起大鼠門靜脈壓力降低。辛伐他汀對NO產生的增強作用是肝臟選擇性的，表明該葯可以表現為真正的肝臟選擇性血管擴張劑，降低肝內血管阻力，改善肝硬化PHT。

3.2 辛伐他汀的應用

國內外相關研究採用四氯化碳改良法制作大鼠肝硬化PHT模型，提示辛伐他汀可明顯降低大鼠門靜脈壓力。但Oberti等及Abraldes等研究發現在動物肝硬化PTH模型中應用辛伐他汀，其門靜脈壓力並無明顯降低。目前的動物實驗結果不一致，可能與他汀類藥物給葯時機、藥物劑量、給葯療程、藥物種類、動物模型等的差異有關。值得注意的是，目前的臨床研究也證實了部分基礎實驗數據，在肝硬化PHT的臨床研究方面，Zafra等發現應用辛伐他汀(40 mg)治療肝硬化PHT患者,在給葯30和60 min後測定相關指標，發現能顯著增加肝靜脈中NO、肝血流量，降低IHVR，且全身血流動力學無明顯影響。Abraldes等進行隨機對照臨床試驗,將59例肝硬化PHT患者隨機分組，治療組連續l個月服用辛伐他汀，評價其對肝硬化PHT患者HVPG、全身血流動力學的影響及其安全性，結果顯示，辛伐他汀可顯著降低HVPG（降低幅度達到32％）及改善肝臟灌注。一項持續3個月的隨機對照臨床試驗,分別給予辛伐他汀（40 mg/d）與安慰劑進行比較，應答標準是HVPG較基線水準降低至少20％，或治療後降至≤12 mm Hg，結果表明辛伐他汀可以降低門靜脈壓力，甚至可能改善肝功能。張素雲等進行的臨床試驗將32例肝硬化PHT患者隨機分組，分別予以辛伐他汀10 mg/d和心得安30 mg/d治療1個月，治療前後測門靜脈寬度和脾靜脈寬度，以此間接了解門靜脈壓力的變化，結果顯示這2種藥物均有明顯降低門靜脈壓力的作用，且2者比較差異無統計學意義（P＞0.05）。鄭盛等研究表明辛伐他汀可以通過增加NO的水準降低門靜脈迴流阻力，還能通過降低透明質酸酶和血清Ⅲ型前膠原的水準起到抗肝纖維化的作用。Meta分析提示他汀類藥物可以有效降低肝硬化PHT患者或PHT大鼠模型的門靜脈壓力，對失代償期肝硬化患者療效更為顯著，不良反應較少。同時，在動物模型和臨床試驗上辛伐他汀已被證實有抗肝纖維化效果,但對肝纖維化4期則難以產生療效，原因可能是抗肝纖維化藥物對老化的膠原纖維無作用。

隨著辛伐他汀的廣泛臨床應用，相關研究發現其能引起人體內輔酶Q10不足，導致肌炎和肌痛等副作用，甚至可能出現一過性的轉氨酶升高，已有研究表明肝臟不良反應的增加與他汀類藥物使用沒有明顯的相關性。NCX6560是目前研發中的他汀類新化合物，其優勢在於在血液中的暴露量少，肝靶向性高，基於該優勢，Rodriguez等研究發現，與傳統他汀類藥物相比，NCX6560不僅能改善肝硬化大鼠的肝臟形態和PHT，還具有更好的安全特性，該研究尚缺乏人體臨床試驗，故結論有待商榷。

4 小結

辛伐他汀作為天然羥甲基戊二酸單醯輔酶A還原酶抑製劑化合物，已經成為治療脂代謝失調的一線用藥，近年來相關研究表明辛伐他汀通過增加血管保護性轉錄因子KLF2表達，增強eNOS的表達水準和提高其活性來促進肝臟血管系統釋放NO等機制，降低肝硬化門靜脈壓力，增加肝臟灌注，改善肝功能、肝纖維化。該類藥物有可能成為降低門靜脈壓力的新型藥物，期待更多大樣本臨床研究進一步證實。

引證本文：吳歡, 伍龍, 楊京. 辛伐他汀治療肝硬化門靜脈高壓症的作用機制及應用現狀[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2019, 35(2): 402-405.