【專家論壇】血糖監測臨床應用現狀與展望

血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分。按照使用場景的不同，其應用大致可分為院內和院外。院內使用包括以內分泌專科為特色的持續葡萄糖監測(continuous glucose monitoring，CGM)，以及醫院絕大部分科室所使用的床旁快速血糖檢測(point of care testing ，POCT)，即利用攜帶型血糖儀所進行的指尖毛細血管血糖檢測。院外利用血糖儀所進行的血糖監測即我們通常所指的自我血糖監測(self-management of blood glucose，SMBG)。近兩年，掃描式持續血糖監測技術的出現，以其方便快捷、兼有回顧和實時動態監測的特徵，大有覆蓋院內和院外使用的趨勢，極大地推進了血糖監測技術的使用效率和應用價值。本文就目前臨床使用中幾種血糖監測技術作一簡述，提出問題和展望，以供參考。

一、院內使用的持續血糖監測

該技術以組織間液為檢測對象，利用酶反應過程中局部氧濃度改變，過氧化氫生成的原理，通過皮下植入的葡萄糖感應器(攜帶葡萄糖氧化酶)檢測過氧化氫濃度來間接反映血糖水準，其數值不等同於靜脈血或毛細血管血糖值。因為可以連續、全面、可靠地提供全天血糖信息，所以在臨床上，尤其在患者住院期間，可以了解個體血糖波動特徵，有助於降糖方案的調整與優化。CGM特別適合極有可能出現隱匿性高血糖和低血糖，特別是餐後高血糖、夜間無癥狀性低血糖和可能存在黎明現象的糖尿病人群，如1型糖尿病、妊娠合併糖尿病[包括孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus，PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)]、糖尿病合併肝腎疾患、激素化療藥物使用期間、重症監護患者等。考慮到血糖監測的準確度與精確度，CGM的大規模臨床應用，尤其在特殊人群的使用，還需要收集大量臨床試驗證據。

持續血糖監測的精彩應用莫過於2015年以色列Weizmann科學研究所在《Cell》期刊所發表的一項重大研究。他們發現不同個體對同樣一種食物的血糖反應水準完全不同。800名志願者，通過健康調查問卷、測量人體參數、血液檢測、血糖監測、糞便採樣(腸道菌群)，以及藉助App記錄他們的生活方式和食物攝取情況。一共記錄了46 898次進餐，採集超過了150萬個血糖值。研究發現個體間血糖指數(glycemic index，GI)的差異和腸道菌群密切相關。由此，基於持續血糖監測的數據，將開啟糖尿病飲食精準化管理的新時代，不同腸型可指導製訂個體化的飲食食譜。

此外，中國人動態血糖正常參考值標準的提出為CGM提供了數據解讀的評判標準。參考值範圍包括：推薦24 h平均血糖值<6.6 mmol/L，24 h血糖≥7.8 mmol/L及≤3.9 mmol/L的時間百分率分別<17%(4 h)、12%(3 h)；平均血糖波動幅度(MAGE)及血糖標準差(SDBG)分別<3.9 mmol/L和1.4 mmol/L。令人遺憾的是，CGM原始數據經統計分析所衍生出的最大血糖波動幅度(LAGE)、日間血糖平均絕對差MODD、血糖曲線下面積(AUCC)、J指數、餐後血糖平均值等眾多血糖波動參數未在臨床廣泛使用，多僅限於科研分析。簡易的計算軟體以及高效整合的評估葡萄糖變異度(glycemic variability, GV)的參數還有待開發和推廣。

二、院內POCT和院外SMBG

兩者均以指尖毛細血管血為檢測標本，並藉助攜帶型血糖儀這一工具。國內外相關糖尿病指南以及《攜帶型血糖儀血液葡萄糖測定指南》、《攜帶型血糖儀臨床操作和質量管理規範中國專家共識》等針對血糖儀的操作、使用頻率和采血的時間點均作了詳盡的指導和建議。院內使用存在的問題是：國內絕大部分醫院床旁血糖監測儀與普通SMBG血糖儀無異，血糖儀缺乏恰當的室內質控標準。同時，血糖數據缺乏自動化身份識別和系統管理，與國家2010年製訂的管理和操作規範基本要求還存在較大差距。院外影響SMBG使用的重要因素包括：性別、個體教育水準、常住地區、是否接受過自我血糖監測教育。血糖儀檢測值的準確度，與靜脈血糖值的差值一直存在疑問。按以往研究數據，空腹和隨機血樣標本檢測的靜脈血通常高於毛細血糖血，而餐後2 h血樣則低於毛細血糖血(comparability of venous and capillary glucose measurements in blood)。新近1篇發表在《Diabetes Care》的綜述對妊娠期血糖儀的準確性進行了客觀評價。研究發現大多數血糖儀存在正偏倚，血糖儀與實驗室血漿葡萄糖值直接的平均差值在－0.33和0.73 mmol/L之間。差異可能受孕婦紅細胞比容的水準影響。由此，即便絕大部分市售血糖儀的測量值在誤差範圍的可接受區域內，指尖血糖的監測更適合個體自身的前後比較，並不提倡用於糖尿病診斷等定性判定。

2018美國ADA和歐洲EASD關於2型糖尿病高血糖專家管理共識針對SMBG指出：常規的自我血糖監測有助於血糖的自我管理和調整治療方案，尤其針對使用胰島素的患者。自我血糖監測的方案往往是個體化的，患者與醫療護理團隊需要有效的使用數據和並共同決定SMBG監測的時間點。對沒有使用胰島素的2型糖尿病患者而言，常規的SMBG獲益有限，並有可能帶來更大的負擔和醫療費用。然而對於一部分患者，SMBG有助於強化生活方式乾預和藥物治療的效果。

指尖血糖監測的未來將藉助移動互聯技術，實現院內外血糖信息互聯。全院血糖管理模式可對非內分泌專科的高血糖患者實施遠程監控，實時管理。院外血糖儀的使用將更加依附於手機等移動設備，有望在移動設備上完成測量出數、結果解讀、記錄存儲、雲端自動保存。目前國內已在200家醫療機構運行的"標準化代謝性疾病管理中心"藉助移動設備App支持患者院外SMBG數據上傳，方便醫生進行遠程監控。同時，醫生端管理平台通過系統的預警設置，可以讓醫生及時關注出現異常血糖值的患者，作出快速反應。這類由專業醫療機構提供的線上與線下相結合的血糖管理方式，成效更高，患者獲益更大。

三、掃描式葡萄糖監測系統

2016年CFDA批準上市的掃描式葡萄糖監測系統，兼具回顧性及實時CGM系統的核心功能，由感測器、掃描檢測儀和數據分析軟體三部分組成。由於採用的連線酶(wired enzyme)專利技術，目前市售的掃描式葡萄糖檢測系統，可保證在低電位下運行14天，且不受氧氣影響。連線酶的穩定性，使感測器工廠校準成為可能，不需要每日指血校準。它每1分鐘自動檢測1次組織間液葡萄糖，每15分鐘自動存儲1次葡萄糖數值。密集的血糖數據最後轉化為"全景視圖"(血糖圖譜)，包括每日圖表、每日葡萄糖總結和AGP(平均血糖趨勢)圖譜，非常直觀、易於觀察和解讀。加上無痛便捷和人性化的監測，目前已廣泛應用於臨床實踐。來自隨機對照研究的數據顯示，使用掃描式葡萄糖監測系統可減少低血糖事件。觀察性研究提示可進一步改善HbA1C值。在成人、兒童和孕婦，其精確度不亞於目前臨床使用的實時血糖監測系統。不同於個人版，醫院版監測系統一台機器可以掃N個感測器，數據存儲在探頭內，可長期保存。院內使用簡化了醫院工作流程，減少了檢測工作量、降低院內交叉感染風險、因而可覆蓋更多人群並方便醫護管理。更多的數據需要在青少年、年輕成人以及高水準的HbA1C人群中採集，並了解其對糖尿病併發症的改善作用。

四、其他血糖監測方式與臨床指標

其他臨床使用的血糖監測方式多來自於實驗室的檢測，相關指標包括HbA1C、糖化白蛋白(GA)以及1，5-脫水葡萄糖醇(1，5-AG)等。HbA1C在臨床上已作為評估長期血糖控制狀況的金標準，也是臨床決定是否需要調整治療的重要依據。GA能反映糖尿病患者檢測前2～3周的平均血糖水準，是評價患者短期糖代謝控制情況的良好指標。

值得注意的是，在一些影響紅細胞壽命和體內糖基化過程等病理情況下，HbA1C測定會被干擾而出現假性升高或減低。在不同種族間，以及在兒童等特殊人群中，HbA1C正常參考範圍會發生偏差。另外，HbA1C的達標值一直存在爭議。普遍認為：為避免嚴重的低血糖事件，需要提高HbA1C達標值並減輕糖尿病的治療強度。引發爭議的數據來自兩項1型糖尿病的臨床註冊研究和一項2型糖尿病的隊列研究。數據顯示：HbA1C高於9%的糖尿病患者，他們發生嚴重低血糖的風險與HbA1C低於6%～6.5%的患者相似。由此，需要更多的臨床證據來確定降糖獲益和風險的平衡點，在HbA1C水準力求個體化的管理。

1，5-AG主要來源於食物，結構上類似葡萄糖，具有封閉吡喃環結構，穩定且不參與體內代謝，是存在於人和其他哺乳動物體內的主要多元醇之一。它能夠反映1型和2型糖尿病患者中近1～2周內的血糖控制水準，與HbA1C和GA測定互補，可以更為敏感地反映血糖變異程度。需要注意的是，不同人群，如兒童、青少年、成人，以及孕婦中，以及不同種族、性別、不同的測定方法，其正常參考值範圍有所不同。此外，血清1，5-AG水準易受高乳製品攝入、中藥、某些降糖葯、長期胃腸外營養、胃切除術、血三醯甘油、血尿酸、肝臟疾病、尿毒症等影響。過大的個體差異限制了其在臨床應用的廣泛性。

五、血糖監測技術的發展未來

血糖監測技術將朝新型檢測樣本和新型檢測方法兩大方向發展。前者將在血液外的體液中尋找最佳、最便捷、最接近無創的檢測標本。繼組織間液後，淚腺、尿液、汗液等已成為候選的血糖檢測標本。這類技術存在的普通問題是測定滯後的現象。由於組織間液與循環血互相擴散達到平衡需要一定的時間，且人體的生理狀況，如皮膚出汗、環境溫度、靜電干擾和短路等，均會干擾測定結果，使之在實時性和準確度上難以達到臨床廣泛應用的技術水準；另一方面，不同於傳統的葡萄糖氧化酶檢測方法，同樣以血液為檢測對象，通過光譜法對葡萄糖進行測量分析是新型技術發展方向。光譜法包括紅外線、光聲譜、拉曼光譜等。這種測定方式有效地避免了測量數據滯後的問題，其最大的技術瓶頸是精確度較差。由於缺乏血糖特異性的吸收光譜，所測定信號極易被干擾，會非特異性地被血液中的其他成分吸收。能否找到血糖特異性的光譜頻率，提高抗干擾能力，避免高頻的血糖數據與光信號數據間的校準，是目前多家國內外科創公司所需獲取的關鍵技術。

血糖監測臨床應用的發展，同樣有兩大方向。(1)向信息化方向發展。傳統的血糖儀作為載體有可能消失，簡化為一個小的插件(類似於優盤連接手機或電腦)、或變身為眼鏡、手錶、手壞、耳夾等物品，進一步融入移動穿戴設備。人體對血糖信息的了解會等同於氣象預報一樣豐富和精準。而院內外的信息整合，使得患者的血糖水準會得到全天和全方位的專業監控和管理。同時，實時遠程監控和管理的可能是診室的醫生，也可能是人工智慧決策系統。(2)迎合大數據的應用，通過智能化演算法指導用藥，尤其是配合胰島素的使用。日前，胰島素泵藉助血糖監測系統已經開始自動計算輸注速率。一次性胰島素貼泵、胰島素吸入裝置等新型胰島素給葯系統同樣可以和血糖監測系統作很好的連接。結合機體的胰島素敏感性和胰島功能評估，用簡單的裝置和聰明的演算法，促使體外胰島素的補充實現生理化。藉助大數據的應用，延續以色列科學家的研究成果，血糖監測所發現的個體對食物的反應差異，配合腸型和生化指標，可以實施精準的個體化飲食指導，從而將血糖監測延伸為一種飲食乾預手段，相信這在很大程度上可以減少糖尿病患者對藥物的依賴，提高血糖控制的達標率。

綜上所述，血糖作為人體的重要生理指標，對其的全面解析是健康所需。血糖監測的應用人群勢必會擴展至糖尿病前期，乃至正常健康人群。在技術層面，血糖監測一旦突破微創向無創發展，定將促使其廣泛應用。在信息化時代，血糖監測與個體健康數據有效整合，將更好地發揮預防糖尿病、控制糖尿病、延緩糖尿病併發症發生發展的有效作用。

本文編輯：朱鋐達